همه چیز درباره غربالگری نوزادان (۳)

در ادامه مبحث قسمت های قبل ، مشخص شد که تشخیص به موقع یک بیماری متابولیک طی پروسه غربالگری نوزادان دارای مزایای ذیل خواهد بود:
- انجام اقدامات درمانی مناسب و به موقع برای نوزاد مورد نظر
- ارائه توصیه های ژنتیکی لازم برای نوزاد و والدین
- در نظر گرفتن تشخیص های صحیح دوران بارداری برای بارداری های آینده

اختلالاتی که در غربالگری نوزادان مورد بررسی اولیه (غربال) قرار می گیرد باید از معیارهای زیر برخوردار باشند:
۱- شیوع بیماری در جمعیت مورد مطالعه به اندازه ای باشد که انجام غربالگری موجه به نظر برسد.
2- سرانجام بیماری مورد نظر در صورت عدم درمان به خوبی مشخص شده باشد.
۳- به طور وضوح مشخص شده باشد که عدم درمان چه اهمیت و سهمی در مرگ و میر و یا ناخوشی نوزاد خواهد داشت.
4- برای بیماری مورد نظر درمان موثری موجود باشد به نحوی که بتواند ازعوارض و پیامدهای نامطلوب بیماری بکاهد یا از آنها جلوگیری نماید.
۵- تست انجام شده ایمن، ساده و آنقدر حساس باشد که بتواند نوزادان مبتلا به بیماری مورد نظر را شناسایی کند.
6- برای مواردی که تست غربالگری مثبت شده، تست تاییدی مناسبی موجود باشد.
۷- قیمت تمام شده برای انجام تست، درمان و پیشگیری از پیامدهای بیماری مورد نظر نسبت به مخارج اداره موارد درمان نشده پایین تر باشد.


برخی بیماریها از همه معیارهای فوق برخوردارند، مانند بیماری فنیل کتونوری (PKU) که با شیوع ۱ به ۱۰۰۰۰ در تمامی کشورها بعنوان بیماری پایه در برنامه های غربالگری گنجانده شده است. بیماری PKU در صورت عدم درمان می تواند موجب عقب ماندگی ذهنی نوزاد گردد و حتی وی را نیازمند نگه داری طولانی مدت در مراکز نگهداری عقب ماندگان ذهنی گرداند و بدین ترتیب هزینه مالی زیادی را بر خانواده تحمیل نماید. اما تشخیص به موقع آن و انجام مداخلات تغذیه ای اولیه (مثل حذف فنیل آلانین از رژیم غذایی) پیامدهای بسیار خوبی داشته و چه بسا فرد مبتلا از زندگی نرمالی برخوردار خواهد بود. تست غربالگری ارزان و دقیق بوده، با اندازه گیری میزان ماده ای موسوم به "فنیل آلانین" در یک لکه خون خشک شده بر روی کاغذ صافی انجام می شود. بعلاوه انجام تست های تشخیصی (تاییدی) این بیماری در بسیاری از آزمایشگاه براحتی امکان پذیراست.

بطور کلی اختلالات متابولیک در سه گروه تشخیصی قرار می گیرند:
1- اختلالاتی که در آنها سوخت وساز بدن ( به منظور تولید انرژی) دچار اختلال شده و در نتیجه تظاهرات دائمی، پیشرونده، غیروابسته به رویدادهای همزمان را ایجاد می نماید. این اختلالات با غذاهای مصرفی ارتباطی ندارند. مثل اختلالات لیزوزومی (lysosomal disorders)، اختلالات پروگزیمال (peroximal disorders) و اختلالات مربوط به انتقال و یا فرآیندهای داخل سلولی.
۲- اختلالاتی که مشکل مربوط به مسیرهای متابولیکی واسطه ای بوده و موجب تجمع (انباشت) مواد سمی (توکسیک) حاصله در بدن می شود (زیرا این مواد نمی توانند بصورت طبیعی به مصرف برسند). مثل اختلالات متابولیسم اسیدهای آمینه
3- اختلالاتی که ناشی از کمبود تولید انرژی و یا فقدان مصرف انرژی در کبد، قلب، عضله و مغز می باشد. این بیماریها عبارتند از: لاکتیک اسیدمی های مادرزادی (Congenital lactic acidemias)، نقص در اکسیداسیون اسیدهای چرب، نقص در گلوکونئوژنز و اختلالات زنجیره تنفسی میتوکندریال.

نحوه توارث بیشتر این اختلالات به صورت اتوزومال مغلوب است (یعنی فرد باید در دوران جنینی از هر والد خود یک ژن معیوب را دریافت کرده باشد تا بدان بیماری مبتلا شود).
در یک سوم بچه های مبتلا به بیماری های متابولیک ناشی از تجمع مواد سمی و یا نقص در تولید انرژی، بیماری خود را با تاخیر نشان می دهد (late onset)، یعنی نوزاد در بدو تولد سالم به نظر می رسد و علائم بیماری معمولاً بعد از یک سال یا دیرتر بروز می کنند. علائم معمولاً بدنبال عفونت های ویروسی، تب و یا اسهال شدید بروز می کنند. زیرا دراین شرایط میزان تجزیه پروتئین های ذخیره شده سلولی و بافتی افزایش می یابد و ظهورعلائم این بیماریها شتاب می گیرد. این حملات می تواند خود به خود بهبود یابد و یا نیازمند مراقبت های شدید باشند. ممکن است این حملات بدنبال پرخوری (مثلا ایام عید و تعطیلات) بروز نمایند.

مفهوم بیومارکرهای اولیه و ثانویه در غربالگری نوزادان
بیومارکرها مولکول هایی هستند که به طور طبیعی نیز در مایعات بدن وجود دارند و اندازه گیری آن ها می تواند برای بررسی فرآیندهای بیولوژیکی نرمال، وضعیت بیماری و یا پاسخ به درمان مورد استفاده قرار گیرد. بیومارکرهای اولیه متابولیت هایی هستند که در مسیر بیوشیمیایی یک فرآیند وطی یک بیماری خاص میزان آنها دستخوش تغییر شده و ارزش تشخیصی پیدا می کنند. در حالیکه بیومارکرهای ثانویه، موادی هستند که تغییراتشان افزایش احتمال ابتلا به یک بیماری متابولیک را مطرح می نماید. این مارکرها بیشتر بصورت نسبت میان آنالیت ها نشان داده می شوند.

علایم بالینی عمومی اختلالات
تشخیص بالینی بیماریهای متابولیک بسیار مشکل است زیرا علائم آنها غیراختصاصی بوده و در بیماریهای دیگر نیز مشاهده می‌شوند. نوزادان مبتلا به بیماری های متابولیک معمولاً در بدو تولد نرمال هستند. اغلب اوقات نشانه های یک بیماری متابولیک ارثی غیراختصاصی و شبیه به عفونت خون یا بیماریهای مادرزادی قلب است. علائم و نشانه‌ها شامل خواب‌آلودگی- بی‌اشتهائی، تشنج و استفراغ بوده و ممکن است حتی چند ساعت بعد از تولد ظاهر شوند. ولی معمولاً اواخر هفته اول که نوزاد به مقدار کافی شیر خورده است ظاهر می‌گردند. بیماری های متابولیک نوزادی در صورت عدم درمان می توانند منجر به عقب ماندگی ذهنی، ناهنجاریهای شدید روانی و حتی مرگ نوزاد شوند.

۱- تظاهرات عصبی: عموماً به صورت ضعف، سستی و کما بروز می کنند. در این گروه معمولا یک دوره بی علامت وجود دارد که بسته به نوع اختلال، طول مدت آن متغیر است. پس از یک دوره بی علامتی، نشانه هایی همچون بی اشتهایی، بیحالی و کاهش سطح هوشیاری ظاهر می گردد و بدنبال آن اختلالاتی در تنفس و ریتم قلب بصورت کاهش تعداد ضربان قلب بوجود می آید. هیپوترمی (کاهش دمای بدن) ، ترمور (لغوه)، پرشهای عضلانی و نهایتا کما با انقباضات نرمال یا شدید عضلانی پدیدار می شوند.
نکته: به ازای هر ماه تاخیر در تشخیص و درمان بیماری‌های متابولیک ارثی، ضریب هوشی یا IQ کودک، 5.4 واحد کاهش می‌یابد. یعنی اگر در سال اول تولد بیماری کودک شناخته نشده و درمان آغاز نشود، ضریب هوشی کودک حدود 50 درصد کاهش یافته و درمان وی در آینده با مشکلات بیشتری روبه‌رو خواهد شد.

2- تشنج: تشنج بصورت ایزوله (=تنها علامت) در بیماریهای متابولیک بسیار نادر است و صرفاً در تشنج وابسته به کمبود پیریدوکسین (ویتامین B6)، فولیک اسید، بیوتین و سوءجذب مادرزادی منیزیم دیده می شود که همگی درمان پذیر هستند. در حالی که در سایر بیماریهای متابولیک، تشنج اغلب با هیپوگلیسمی (=کاهش قند خون)، کاهش سطح هوشیاری و کما همراه می باشد.

3- عضلانی: به اشکال مختلف نظیر ضعف عضلانی و گرفتگی های عضلانی بروز می کند.

4- دیسمورفیسم ومالفورماسیونها (بد شکلی و ناهنجاری) : برخی از بیماریهای متابولیک با دیسمورفیسم صورت همراه با ناهنجاری تظاهر می کنند.

5- تظاهرات کبدی: بیشتر به صورت نارسایی کبدی بروز می کند که علائم آن شامل زردی، افزایش آنزیم های کبدی، مرگ سلولهای کبدی، هیپوگلیسمی و تجمع مایع در حفره شکم می باشد.

6- تظاهرات قلبی: بزرگی قلب که اغلب همراه با ضعف عضلانی می باشد، عمدتاً در اختلالات اسیدهای چرب دیده میشود. گاهی علائم قلبی تنها بصورت آریتمی یا اختلالات سیستم هدایتی قلبی دیده می شود.

7- هیپرآمونمیا (افزایش آمونیاک خون): اختلالات عصبی حاد، تابلوی اصلی افزایش آمونیاک است و در راس تشخیصهای افتراقی آن، اختلالات سیکل اوره و ارگانیک اسیداوری ها قرار دارند. زمان بروز هیپرآمونمیا کلید تشخیصی در برخی از بیماریهاست. بعنوان مثال در کمبود آنزیم پیرووات کربوکسیلاز و گلوتاریک اسیدوری تیپ 2 ممکن است در 24 ساعت اول عمر، هیپرآمونمی ظاهر شود. در حالی که در اختلالات سیکل اوره معمولا پس از 24 ساعت اول و بدنبال تغذیه، افزایش آمونیاک مشاهده می شود. باید توجه داشت که هیپرآمونمیا مختص بیماریهای متابولیک نبوده، ممکن است در نوزادان نارس، نوزادان مبتلا به تبخال مادرزادی و اختلال کارکرد کبد هم دیده شود.

8- اسیدوز متابولیک: اسیدوز به حالتی اطلاق می شود که در آن pH خون به کمتر از 7.35 کاهش می یابد. این حالت می تواند منشا تنفسی یا متابولیکی داشته باشد. اسیدوز متابولیک (ناشی از افزایش سایر اسیدها در خون (اسید لاکتیک، اسید پیروویک و ...) یافته شایع بسیاری از بیماریهای متابولیک است .

9- هیپوگلیسمی (کاهش قند خون): در اغلب اختلالات متابولیسم پروتئینها، کربوهیدراتها و اسیدهای چرب، کاهش قند خون مشاهده می گردد که در راس آنها به GSD (Glycogen Storage Disease) می توان اشاره کرد. وجود یا عدم افزایش ترکیبات استونی خون به افتراق این بیماریها کمک می نماید.

10- نارسایی چشمی: مثل آب مروارید و آب سیاه

11- سندرم مرگ ناگهانی نوزاد (Sudden infant death syndrome)

12- تظاهرات گوارشی: به صورت بی اشتهایی، استفراغ، اسهال و سوءجذب

بعضی از بیماریها علائم اختصاصی دارند مثل بی رنگ شدن عدسی چشم و تشکیل لخته در خون که اختصاصی بیماری هموسیستینوریا می باشد، ولی بعضی دیگر از علائم غیراختصاصی هستند مثل بزرگی کبد، تشنج و عقب ماندگی ذهنی.

شیوع بیماریها
بطور کلی این بیماریها از نظر شیوع به دستجات ذیل تقسیم می شوند:
1- شایع (common): مثل بیماری فاویسم (یا کمبود آنزیم G6PD) با شیوع 1:100
۲- نسبتأ شایع ولی هنوز نادر (relatively more common but still rare): مثل کم کاری مادزادی تیروئید با شیوع ۱:۴۰۰۰، فنیل کتونوریا با شیوع بین ۱:۶۰۰۰ الی ۱:۱۰۰۰۰ (در ایران شیوع ۱:۵۰۰۰ است)، اختلالات سیکل اوره با شیوع ۱:۸۰۰۰، پرکاری مادرزادی غده آدرنال ۱:۱۰۰۰۰ الی ۱:۱۸۰۰۰ و میزان بروز کلی اسیدمی‌های آلی ۱:۲۰۰۰۰
3- نادر (rare): مثل گالاکتوزومی با شیوع 1:40000 الی 1:60000، کمبود آنزیم بیوتینیداز با شیوع 1:60000 و کم خونی داسی شکل 1:40000
۴- خیلی نادر (very rare): مثل بیماری ادرار شربت افرا با شیوع ۱:۱۸۰۰۰۰ و هموسیتئینوریا با شیوع ۱:۲۵۰۰۰۰ و اختلال در بازجذب کارنیتین ۱:۲۵۰۰۰۰
5- بی نهایت نادر (extremely rare): کمتر از 1:1000000
نکته: اگر شیوع یک بیماری ۱:۱۰۰۰ باشد، نشان دهنده آن است که شیوع ناقلین آن ۱:۵۰۰ خواهد بود.

به‌دلیل شایع بودن ازدواج‌های فامیلی در ایران، تقریباً از هر ۵۰۰ تا ۶۰۰ نوزاد، یکی دچار بیماری‌های متابولیک ارثی است که به‌دلیل عدم‌ تشخیص به موقع، در آینده با عوارض شدیدی روبه‌رو می‌شوند. بنابراین بطورکلی اختلالات متابولیک مادرزادی به تنهایی بیماریهای نادری هستند اما در مجموع نسبتا شایع می باشد.

درمان
هدف اصلی درمان در این بیماریها موارد ذیل می باشد:
• سعی در جلوگیری از تجمع ماده سمی در بدن و نیز جبران ماده متابولیکی که دچار کمبود شده است.
• خروج ماده سمی انباشت شده در بدن با روش هایی مانند تجویز مایعات (برای جبران کمبود شیر خوردن، افزایش جریان گردش مایعات و اطمینان از دفع موثر متابولیت های سمی)، تعویض خون، دیالیز و یا همودیالیز
• درمان با ویتامین ها به عنوان کوفاکتورهای درمانی در موارد نقص و کمبود گروه های مرتبط و افزایش متابولیسم
• تجویز دوز بالای گلوکز به منظور کاهش مصرف پروتئین ها و اسیدهای چرب
• آنزیم درمانی، ژن درمانی