آغاز غربالگری ۵۸ اختلال متابولیک نوزادان در ایران
شیوع بیماری در جمعیت مورد مطالعه به اندازه ای باشد که انجام غربالگری موجه به نظر برسد.
دکتر سارنگ یونسی
دکترای حرفه ای علوم آزمایشگاهی
دکتر محمد مهدی طاهری امین
دکترای حرفه ای علوم آزمایشگاهی
دکتر پوراندخت سعادتی
متخصص آسیب شناسی بالینی و تشریحی
در ادامه مبحث قسمت اول، مشخص شد که تشخیص به موقع یک بیماری متابولیک طی پروسه غربالگری نوزادان دارای مزایای ذیل خواهد بود:
- انجام اقدامات درمانی مناسب و به موقع برای نوزاد مورد نظر
- ارائه توصیه های ژنتیکی لازم برای نوزاد و والدین
- در نظر گرفتن تشخیص های صحیح دوران بارداری برای بارداری های آینده
اختلالاتی که در غربالگری نوزادان مورد بررسی اولیه (غربال ) قرار می گیرد باید از معیارهای زیر برخوردار باشند:
1- شیوع بیماری در جمعیت مورد مطالعه به اندازه ای باشد که انجام غربالگری موجه به نظر برسد.
2- سرانجام بیماری مورد نظر در صورت عدم درمان به خوبی مشخص شده باشد.
3- به طور وضوح مشخص شده باشد که عدم درمان چه اهمیت و سهمی در مرگ و میر و یا ناخوشی نوزاد خواهد داشت.
4- برای بیماری مورد نظر درمان موثری موجود باشد به نحوی که بتواند ازعوارض و پیامدهای نامطلوب بیماری بکاهد یا از آنها جلوگیری نماید.
5- تست انجام شده ایمن، ساده و آنقدر حساس باشد که بتواند نوزادان مبتلا به بیماری مورد نظر را شناسایی کند.
6- برای مواردی که تست غربالگری مثبت شده، تست تاییدی مناسبی موجود باشد.
7- قیمت تمام شده برای انجام تست، درمان و پیشگیری از پیامدهای بیماری مورد نظر نسبت به مخارج اداره موارد درمان نشده پایین تر باشد.
برخی بیماریها ازهمه معیارهای فوق برخوردارند، مانند بیماری فنیل کتونوری (PKU) که با شیوع 1 به 10000 در تمامی کشورها بعنوان بیماری پایه در برنامه های غربالگری گنجانده شده است. بیماری PKU در صورت عدم درمان می تواند موجب عقب ماندگی ذهنی نوزاد گردد و حتی وی را نیازمند نگه داری طولانی مدت در مراکز نگهداری عقب ماندگان ذهنی گرداند و بدین ترتیب هزینه مالی زیادی را بر خانواده تحمیل نماید. اما تشخیص به موقع آن و انجام مداخلات تغذیه ای اولیه (مثل حذف فنیل آلانین از رژیم غذایی) پیامدهای بسیار خوبی داشته و چه بسا فرد مبتلا از زندگی نرمالی برخوردار خواهد بود. تست غربالگری ارزان و دقیق بوده، با اندازه گیری میزان ماده ای موسوم به "فنیل آلانین" در یک لکه خون خشک شده بر روی کاغذ صافی انجام می شود. بعلاوه انجام تست های تشخیصی (تاییدی) این بیماری در بسیاری از آزمایشگاه براحتی امکان پذیراست.
بطور کلی اختلالات متابولیک در سه گروه تشخیصی قرار می گیرند:
۱- اختلالاتی که در آنها سوخت وساز بدن ( به منظور تولید انرژی) دچار اختلال شده و در نتیجه تظاهرات دائمی، پیشرونده، غیروابسته به رویدادهای همزمان را ایجاد می نماید. این اختلالات با غذاهای مصرفی ارتباطی ندارند. مثل اختلالات لیزوزومی (lysosomal disorders)، اختلالات پروگزیمال (peroximal disorders) و اختلالات مربوط به انتقال و یا فرآیندهای داخل سلولی.
۲- اختلالاتی که مشکل مربوط به مسيرهاي متابوليكي واسطه اي بوده و موجب تجمع (انباشت) مواد سمی (توکسیک) حاصله در بدن می شود (زیرا این مواد نمی توانند بصورت طبیعی به مصرف برسند). مثل اختلالات متابولیسم اسیدهای آمینه
۳- اختلالاتی که ناشی از کمبود تولید انرژی و یا فقدان مصرف انرژی در کبد، قلب، عضله و مغز می باشد. این بیماریها عبارتند از: لاکتیک اسیدمی های مادرزادی (Congenital lactic acidemias)، نقص در اکسیداسیون اسیدهای چرب، نقص در گلوکونئوژنز و اختلالات زنجیره تنفسی میتوکندریال.
نحوه توارث بیشتر این اختلالات به صورت اتوزومال مغلوب است (یعنی فرد باید در دوران جنینی از هر والد خود یک ژن معیوب را دریافت کرده باشد تا بدان بیماری مبتلا شود).
در یک سوم بچه های مبتلا به بیماری های متابولیک ناشی از تجمع مواد سمی و یا نقص در تولید انرژی، بیماری خود را با تاخیر نشان می دهد (late onset)، یعنی نوزاد در بدو تولد سالم به نظر می رسد و علائم بیماری معمولاً بعد از یک سال یا دیرتر بروز می کنند. علائم معمولاً بدنبال عفونت های ویروسی، تب و یا اسهال شدید بروز می کنند. زیرا دراین شرایط میزان تجزیه پروتئین های ذخیره شده سلولی و بافتی افزایش می یابد و ظهورعلائم این بیماریها شتاب می گیرد. این حملات می تواند خود به خود بهبود یابد و یا نیازمند مراقبت های شدید باشند. ممکن است این حملات بدنبال پرخوری (مثلا ایام عید و تعطیلات) بروز نمایند.
مفهوم بيومارکرهاي اوليه و ثانويه در غربالگری نوزادان
بيومارکرها مولکول هايي هستند که به طور طبیعی نیز در مايعات بدن وجود دارند و اندازه گيري آن ها مي تواند براي بررسي فرآيندهاي بيولوژيکي نرمال، وضعيت بيماري و يا پاسخ به درمان مورد استفاده قرار گيرد. بیومارکرهاي اوليه متابوليت هايي هستند که در مسير بيوشيميايي یک فرآیند وطی يک بيماري خاص میزان آنها دستخوش تغییر شده و ارزش تشخيصي پیدا می کنند. در حاليکه بيومارکرهاي ثانويه، موادی هستند که تغییراتشان افزايش احتمال ابتلا به يک بيماري متابوليک را مطرح می نماید. این مارکرها بیشتر بصورت نسبت ميان آناليت ها نشان داده می شوند.
علایم بالینی عمومی اختلالات
تشخیص بالینی بیماریهای متابولیک بسیار مشکل است زیرا علائم آنها غیراختصاصی بوده و در بیماریهای دیگر نیز مشاهده می‌شوند. نوزادان مبتلا به بیماری های متابولیک معمولاً در بدو تولد نرمال هستند. اغلب اوقات نشانه های یک بیماری متابولیک ارثی غیراختصاصی و شبیه به عفونت خون یا بیماریهای مادرزادی قلب است. علائم و نشانه‌ها شامل خواب‌آلودگی- بی‌اشتهائی، تشنج و استفراغ بوده و ممکن است حتی چند ساعت بعد از تولد ظاهر شوند. ولی معمولاً اواخر هفته اول که نوزاد به مقدار کافی شیر خورده است ظاهر می‌گردند. بیماری های متابولیک نوزادی در صورت عدم درمان می توانند منجر به عقب ماندگی ذهنی، ناهنجاریهای شدید روانی و حتی مرگ نوزاد شوند.
۱- تظاهرات: عمومأ به صورت ضعف، سستی و کما بروز می کنند. در این گروه معمولأ یک دوره بی علامت وجود دارد که بسته به نوع اختلال، طول مدت آن متغیر است. پس از یک دوره بی علامتی، نشانه هایی همچون بی اشتهایی، بیحالی و کاهش سطح هوشیاری ظاهر می گردد و بدنبال آن اختلالاتی در تنفس و ریتم قلب بصورت کاهش تعداد ضربان قلب بوجود می آید. هیپوترمی (کاهش دمای بدن)، ترمور (لغوه)، برشهای عضلانی و نهایتأ کما با انقباضات نرمال یا شدید عضلانی پدیدار می شوند.
۲- تشنج: تشنج بصورت ایزوله (=تنها علامت) در بيماريهاي متابوليك بسيار نادر است و صرفاً در تشنج وابسته به کمبود پيريدوكسين (ویتامین B۶)، فوليك اسيد، بيوتين و سوءجذب مادرزادي منيزيم ديده مي شود كه همگي درمان پذير هستند. در حالي كه در ساير بيماريهاي متابوليك، تشنج اغلب با هيپوگليسمي (=کاهش قند خون)، كاهش سطح هوشياري و كما همراه مي باشد.
۳- عضلانی: به اشکال مختلف نظیر ضعف عضلانی و گرفتگی های عضلانی بروز می کند.
۴- ديسمورفيسم ومالفورماسيونها (بد شکلی و ناهنجاری) : برخي از بيماريهاي متابوليك با ديسمورفيسم صورت همراه با ناهنجاری تظاهر مي كنند.
۵- تظاهرات كبدي: بیشتر به صورت نارسايي كبدي بروز می کند که علائم آن شامل زردي، افزايش آنزیم های کبدی، مرگ سلولهاي كبدي، هيپوگليسمي و تجمع مایع در حفره شکم می باشد.
۶- تظاهرات قلبي: بزرگی قلب كه اغلب همراه با ضعف عضلاني مي باشد، عمدتاً در اختلالات اسيدهاي چرب ديده ميشود. گاهي علائم قلبي تنها بصورت آريتمي يا اختلالات سيستم هدايتي قلبی دیده می شود.
۷- هيپرآمونميا (افزایش آمونیاک خون): اختلالات عصبی حاد، تابلوي اصلي افزايش آمونياك است و در راس تشخيصهاي افتراقي آن، اختلالات سيكل اوره و ارگانيك اسيداوري ها قرار دارند. زمان بروز هيپرآمونميا كليد تشخيصي در برخي از بيماريهاست. بعنوان مثال در كمبود آنزیم پيرووات كربوكسيلاز و گلوتاريك اسيدوري تيپ ۲ ممكن است در ۲۴ ساعت اول عمر، هيپرآمونمي ظاهر شود. در حالي كه در اختلالات سيكل اوره معمولا پس از ۲۴ ساعت اول و بدنبال تغذيه، افزايش آمونياك مشاهده مي شود. بايد توجه داشت كه هيپرآمونميا مختص بيماريهاي متابوليك نبوده، ممكن است در نوزادان نارس، نوزادان مبتلا به تبخال مادرزادي و اختلال كاركرد كبد هم ديده شود.
۸- اسيدوز متابوليك: اسیدوز به حالتی اطلاق می شود که در آن pH خون به کمتر از ۷.۳۵ کاهش می یابد. این حالت می تواند منشا تنفسی یا متابولیکی داشته باشد. اسیدوز متابولیک (ناشی از افزایش سایر اسیدها در خون (اسید لاکتیک، اسید پیروویک و ...) يافته شايع بسياري از بيماريهاي متابوليك است .
۹- هيپوگليسمي (کاهش قند خون): در اغلب اختلالات متابوليسم پروتئينها، كربوهيدراتها و اسيدهاي چرب، كاهش قند خون مشاهده مي گردد كه در راس آنها به GSD (Glycogen Storage Disease) مي توان اشاره كرد. وجود يا عدم افزایش ترکیبات استونی خون به افتراق اين بيماريها كمك مي نمايد.
۱۰- نارسایی چشمی: مثل آب مروارید و آب سیاه
۱۱- سندرم مرگ ناگهانی نوزاد (Sudden infant death syndrome)
۱۲- تظاهرات گوارشی: به صورت بی اشتهایی، استفراغ، اسهال و سوءجذب
بعضی از بیماریها علائم اختصاصی دارند مثل بی رنگ شدن عدسی چشم و تشکیل لخته در خون که اختصاصی بیماری هموسیستینوریا می باشد، ولی بعضی دیگر از علائم غیراختصاصی هستند مثل بزرگی کبد، تشنج و عقب ماندگی ذهنی.
در ادامه مبحث قسمت اول، مشخص شد که تشخیص به موقع یک بیماری متابولیک طی پروسه غربالگری نوزادان دارای مزایای ذیل خواهد بود:
- انجام اقدامات درمانی مناسب و به موقع برای نوزاد مورد نظر
- ارائه توصیه های ژنتیکی لازم برای نوزاد و والدین
- در نظر گرفتن تشخیص های صحیح دوران بارداری برای بارداری های آینده
اختلالاتی که در غربالگری نوزادان مورد بررسی اولیه (غربال ) قرار می گیرد باید از معیارهای زیر برخوردار باشند:
1- شیوع بیماری در جمعیت مورد مطالعه به اندازه ای باشد که انجام غربالگری موجه به نظر برسد.
2- سرانجام بیماری مورد نظر در صورت عدم درمان به خوبی مشخص شده باشد.
3- به طور وضوح مشخص شده باشد که عدم درمان چه اهمیت و سهمی در مرگ و میر و یا ناخوشی نوزاد خواهد داشت.
4- برای بیماری مورد نظر درمان موثری موجود باشد به نحوی که بتواند ازعوارض و پیامدهای نامطلوب بیماری بکاهد یا از آنها جلوگیری نماید.
5- تست انجام شده ایمن، ساده و آنقدر حساس باشد که بتواند نوزادان مبتلا به بیماری مورد نظر را شناسایی کند.
6- برای مواردی که تست غربالگری مثبت شده، تست تاییدی مناسبی موجود باشد.
7- قیمت تمام شده برای انجام تست، درمان و پیشگیری از پیامدهای بیماری مورد نظر نسبت به مخارج اداره موارد درمان نشده پایین تر باشد.
برخی بیماریها ازهمه معیارهای فوق برخوردارند، مانند بیماری فنیل کتونوری (PKU) که با شیوع 1 به 10000 در تمامی کشورها بعنوان بیماری پایه در برنامه های غربالگری گنجانده شده است. بیماری PKU در صورت عدم درمان می تواند موجب عقب ماندگی ذهنی نوزاد گردد و حتی وی را نیازمند نگه داری طولانی مدت در مراکز نگهداری عقب ماندگان ذهنی گرداند و بدین ترتیب هزینه مالی زیادی را بر خانواده تحمیل نماید. اما تشخیص به موقع آن و انجام مداخلات تغذیه ای اولیه (مثل حذف فنیل آلانین از رژیم غذایی) پیامدهای بسیار خوبی داشته و چه بسا فرد مبتلا از زندگی نرمالی برخوردار خواهد بود. تست غربالگری ارزان و دقیق بوده، با اندازه گیری میزان ماده ای موسوم به "فنیل آلانین" در یک لکه خون خشک شده بر روی کاغذ صافی انجام می شود. بعلاوه انجام تست های تشخیصی (تاییدی) این بیماری در بسیاری از آزمایشگاه براحتی امکان پذیراست.
بطور کلی اختلالات متابولیک در سه گروه تشخیصی قرار می گیرند:
۱- اختلالاتی که در آنها سوخت وساز بدن ( به منظور تولید انرژی) دچار اختلال شده و در نتیجه تظاهرات دائمی، پیشرونده، غیروابسته به رویدادهای همزمان را ایجاد می نماید. این اختلالات با غذاهای مصرفی ارتباطی ندارند. مثل اختلالات لیزوزومی (lysosomal disorders)، اختلالات پروگزیمال (peroximal disorders) و اختلالات مربوط به انتقال و یا فرآیندهای داخل سلولی.
۲- اختلالاتی که مشکل مربوط به مسيرهاي متابوليكي واسطه اي بوده و موجب تجمع (انباشت) مواد سمی (توکسیک) حاصله در بدن می شود (زیرا این مواد نمی توانند بصورت طبیعی به مصرف برسند). مثل اختلالات متابولیسم اسیدهای آمینه
۳- اختلالاتی که ناشی از کمبود تولید انرژی و یا فقدان مصرف انرژی در کبد، قلب، عضله و مغز می باشد. این بیماریها عبارتند از: لاکتیک اسیدمی های مادرزادی (Congenital lactic acidemias)، نقص در اکسیداسیون اسیدهای چرب، نقص در گلوکونئوژنز و اختلالات زنجیره تنفسی میتوکندریال.
نحوه توارث بیشتر این اختلالات به صورت اتوزومال مغلوب است (یعنی فرد باید در دوران جنینی از هر والد خود یک ژن معیوب را دریافت کرده باشد تا بدان بیماری مبتلا شود).
در یک سوم بچه های مبتلا به بیماری های متابولیک ناشی از تجمع مواد سمی و یا نقص در تولید انرژی، بیماری خود را با تاخیر نشان می دهد (late onset)، یعنی نوزاد در بدو تولد سالم به نظر می رسد و علائم بیماری معمولاً بعد از یک سال یا دیرتر بروز می کنند. علائم معمولاً بدنبال عفونت های ویروسی، تب و یا اسهال شدید بروز می کنند. زیرا دراین شرایط میزان تجزیه پروتئین های ذخیره شده سلولی و بافتی افزایش می یابد و ظهورعلائم این بیماریها شتاب می گیرد. این حملات می تواند خود به خود بهبود یابد و یا نیازمند مراقبت های شدید باشند. ممکن است این حملات بدنبال پرخوری (مثلا ایام عید و تعطیلات) بروز نمایند.
مفهوم بيومارکرهاي اوليه و ثانويه در غربالگری نوزادان
بيومارکرها مولکول هايي هستند که به طور طبیعی نیز در مايعات بدن وجود دارند و اندازه گيري آن ها مي تواند براي بررسي فرآيندهاي بيولوژيکي نرمال، وضعيت بيماري و يا پاسخ به درمان مورد استفاده قرار گيرد. بیومارکرهاي اوليه متابوليت هايي هستند که در مسير بيوشيميايي یک فرآیند وطی يک بيماري خاص میزان آنها دستخوش تغییر شده و ارزش تشخيصي پیدا می کنند. در حاليکه بيومارکرهاي ثانويه، موادی هستند که تغییراتشان افزايش احتمال ابتلا به يک بيماري متابوليک را مطرح می نماید. این مارکرها بیشتر بصورت نسبت ميان آناليت ها نشان داده می شوند.
علایم بالینی عمومی اختلالات
تشخیص بالینی بیماریهای متابولیک بسیار مشکل است زیرا علائم آنها غیراختصاصی بوده و در بیماریهای دیگر نیز مشاهده می‌شوند. نوزادان مبتلا به بیماری های متابولیک معمولاً در بدو تولد نرمال هستند. اغلب اوقات نشانه های یک بیماری متابولیک ارثی غیراختصاصی و شبیه به عفونت خون یا بیماریهای مادرزادی قلب است. علائم و نشانه‌ها شامل خواب‌آلودگی- بی‌اشتهائی، تشنج و استفراغ بوده و ممکن است حتی چند ساعت بعد از تولد ظاهر شوند. ولی معمولاً اواخر هفته اول که نوزاد به مقدار کافی شیر خورده است ظاهر می‌گردند. بیماری های متابولیک نوزادی در صورت عدم درمان می توانند منجر به عقب ماندگی ذهنی، ناهنجاریهای شدید روانی و حتی مرگ نوزاد شوند.
۱- تظاهرات: عمومأ به صورت ضعف، سستی و کما بروز می کنند. در این گروه معمولأ یک دوره بی علامت وجود دارد که بسته به نوع اختلال، طول مدت آن متغیر است. پس از یک دوره بی علامتی، نشانه هایی همچون بی اشتهایی، بیحالی و کاهش سطح هوشیاری ظاهر می گردد و بدنبال آن اختلالاتی در تنفس و ریتم قلب بصورت کاهش تعداد ضربان قلب بوجود می آید. هیپوترمی (کاهش دمای بدن)، ترمور (لغوه)، برشهای عضلانی و نهایتأ کما با انقباضات نرمال یا شدید عضلانی پدیدار می شوند.
۲- تشنج: تشنج بصورت ایزوله (=تنها علامت) در بيماريهاي متابوليك بسيار نادر است و صرفاً در تشنج وابسته به کمبود پيريدوكسين (ویتامین B۶)، فوليك اسيد، بيوتين و سوءجذب مادرزادي منيزيم ديده مي شود كه همگي درمان پذير هستند. در حالي كه در ساير بيماريهاي متابوليك، تشنج اغلب با هيپوگليسمي (=کاهش قند خون)، كاهش سطح هوشياري و كما همراه مي باشد.
۳- عضلانی: به اشکال مختلف نظیر ضعف عضلانی و گرفتگی های عضلانی بروز می کند.
۴- ديسمورفيسم ومالفورماسيونها (بد شکلی و ناهنجاری) : برخي از بيماريهاي متابوليك با ديسمورفيسم صورت همراه با ناهنجاری تظاهر مي كنند.
۵- تظاهرات كبدي: بیشتر به صورت نارسايي كبدي بروز می کند که علائم آن شامل زردي، افزايش آنزیم های کبدی، مرگ سلولهاي كبدي، هيپوگليسمي و تجمع مایع در حفره شکم می باشد.
۶- تظاهرات قلبي: بزرگی قلب كه اغلب همراه با ضعف عضلاني مي باشد، عمدتاً در اختلالات اسيدهاي چرب ديده ميشود. گاهي علائم قلبي تنها بصورت آريتمي يا اختلالات سيستم هدايتي قلبی دیده می شود.
۷- هيپرآمونميا (افزایش آمونیاک خون): اختلالات عصبی حاد، تابلوي اصلي افزايش آمونياك است و در راس تشخيصهاي افتراقي آن، اختلالات سيكل اوره و ارگانيك اسيداوري ها قرار دارند. زمان بروز هيپرآمونميا كليد تشخيصي در برخي از بيماريهاست. بعنوان مثال در كمبود آنزیم پيرووات كربوكسيلاز و گلوتاريك اسيدوري تيپ ۲ ممكن است در ۲۴ ساعت اول عمر، هيپرآمونمي ظاهر شود. در حالي كه در اختلالات سيكل اوره معمولا پس از ۲۴ ساعت اول و بدنبال تغذيه، افزايش آمونياك مشاهده مي شود. بايد توجه داشت كه هيپرآمونميا مختص بيماريهاي متابوليك نبوده، ممكن است در نوزادان نارس، نوزادان مبتلا به تبخال مادرزادي و اختلال كاركرد كبد هم ديده شود.
۸- اسيدوز متابوليك: اسیدوز به حالتی اطلاق می شود که در آن pH خون به کمتر از ۷.۳۵ کاهش می یابد. این حالت می تواند منشا تنفسی یا متابولیکی داشته باشد. اسیدوز متابولیک (ناشی از افزایش سایر اسیدها در خون (اسید لاکتیک، اسید پیروویک و ...) يافته شايع بسياري از بيماريهاي متابوليك است .
۹- هيپوگليسمي (کاهش قند خون): در اغلب اختلالات متابوليسم پروتئينها، كربوهيدراتها و اسيدهاي چرب، كاهش قند خون مشاهده مي گردد كه در راس آنها به GSD (Glycogen Storage Disease) مي توان اشاره كرد. وجود يا عدم افزایش ترکیبات استونی خون به افتراق اين بيماريها كمك مي نمايد.
۱۰- نارسایی چشمی: مثل آب مروارید و آب سیاه
۱۱- سندرم مرگ ناگهانی نوزاد (Sudden infant death syndrome)
۱۲- تظاهرات گوارشی: به صورت بی اشتهایی، استفراغ، اسهال و سوءجذب
بعضی از بیماریها علائم اختصاصی دارند مثل بی رنگ شدن عدسی چشم و تشکیل لخته در خون که اختصاصی بیماری هموسیستینوریا می باشد، ولی بعضی دیگر از علائم غیراختصاصی هستند مثل بزرگی کبد، تشنج و عقب ماندگی ذهنی.
منبع:
نیلو
برای ارسال نظر کلیک کنید
▼