آغاز غربالگری ۵۸ اختلال متابولیک نوزادان در ایران (۹)

در ادامه مباحث قبلی به بررسی یکی از اختلالات دیگری که در این تست مورد غربالگری قرار می گیرد، یعنی افزایش سطح گالاکتوز خون و (گالاکتوزومیا) می پردازیم.

بیماری گالاکتوزومیا

- بیماری گالاکتوزمی کلاسیک (Classic Galactosemia) ناشی از وجود نوعی نقص در سوخت و ساز کربوهیدرات ها (مواد قندی) بوده که با الگوی وراثت اتوزوم مغلوب به ارث می‌رسد و در دختران و پسران به یک نسبت مشاهده می شود. به همین دلیل شیوع آن در ازدواج های فامیلی بیشتر است. ناقلین این بیماری فاقد علامت می باشند.

- این بیماری به علت فقدان یا نارسایی آنزیم‌هایی که در حالت طبیعی گالاکتوز را به گلوکز تبدیل می‌کنند، ایجاد می‌شود.

- گالاکتوزمی کلاسیک به علت کمبود آنزیم گالاکتوز یک فسفات اوریدیل ترانسفراز یا GALT ایجاد می‌شود. در 95% موارد بیماری گالاکتوزمی، وجود نقص در آنزیم GALT و در 5% باقی مانده، ناشی از وجود اختلالات دیگری همچون کمبود گالاکتوکیناز ((GALK و و یا ندرتاً کمبود اوریدیل دی فسفات گالاکتوز اپیمراز (GALE) می باشد.

- گالاکتوز در روده ها از هیدرولیز لاکتوز (قند شیر) تولید می شود و در کبد به سهولت و طی واکنش های زیر به گلوکز تبدیل می شود:

- گالاکتوز تحت تاثیر آنزیم گالاکتو کیناز ((GALK و با مصرف یک مولکول ATP (فسفردار) شده و گالاکتوز 1- فسفات را تولید می کند.

- گالاکتوز 1- فسفات حاصل، تحت تاثیر آنزیم گالاکتوز یک فسفات اوریدیل ترانسفراز (GALT) با اوریدین دی فسفات گلوکز واکنش داده و باعث آزاد شدن گلوکز 1- فسفات و اوریدین دی فسفات گالاکتوز (UDPGal) می شود.

- اوریدین دی فسفات گالاکتوز (UDPGal)حاصل نیز تحت تاثیر آنزیم اوریدیل دی فسفات گالاکتوز اپیمراز (GALE) به اوریدین دی فسفات گلوکز (UDPGal) تبدیل می شود (قسمت نهایی تبدیل گالاکتوز به گلوکز در این مرحله صورت می گیرد).

- بنابراین در حالت طبیعی گالاکتوز در کبد به گلوکز تبدیل می‌شود. در صورت عدم وجود آنزیم‌های تبدیل‌کننده، گالاکتوز و متابولیت‌های آن در خون و ادرار انباشته می شوند.

- بیماری گالاکتوزمی از نظر مولکولی یک بیماری هتروژن است و جهش‌های ژنتیکی مختلفی می‌تواند در ابتلا به این بیماری مؤثر باشد.

- ژن GALT روی بازوی کوتاه کروموزم 9، در ناحیه p13 قرار دارد. این ژن شامل 11 اگزون بوده و Kbp 3/4 طول دارد. تاکنون بیش از 160 پلی‌مورفیسم مختلف در ژن GALT شناسایی شده است که بیشتر آنها بیماری‌زا هستند.

- معروفترین جهشهای عامل بیماری گالاکتوزمی، جهشهای L195P- X380R- Q169K- K285N- Q188R می‌باشند که از بین آنها جهش Q188R شایعترین جهش است.

- جهش Q188R در اگزون 6 واقع شده و در اثر تغییر آدنین به گوانین در جایگاه 563 ایجاد می‌شود و منجر به جانشینی اسید آمینه آرژنین به گلوتامین در محل اسید آمینه 188 می‌گردد. با این که جهش Q188R فراوان‌ترین جهش بیماری گالاکتوزمی در دنیا می‌باشد، اما فراوانی آن در میان نژادها و اقوام مختلف، متفاوت است. این جهش در میان سفیدپوستان اروپایی 64% اللهای جهش یافته را تشکیل می‌دهد.

- جهش K285N دومین جهش شایع در جمعیت سفیدپوستان می‌باشد که در اگزون 9 قرار داشته و در اثر تغییر گوانین به تیمین در موقعیت 855 ایجاد می‌شود. جهش K285N کمیاب‌تر از جهش Q188R می‌باشد و فراوانی کلی آن در اروپا 8% بوده اما در اروپای مرکزی فراوانی بالایی دارد.

- کمبود آنزیم گالاکتوکیناز یکی دیگر از دلایل بروز بیماری گالاکتوزمی است که ژن مربوط به آن روی کروموزوم 17 قرار دارد.

شیوع گالاکتوزومیا

یک مورد درهر 55 الی 60 هزار تولد زنده می باشد. فراوانی این بیماری در ایران هنوز به‌طور دقیق مشخص نشده است.

علائم بالینی

علائم بالینی بیماری در دوره های مختلف به صورت ذیل می باشد:

- زمان تولد: طبیعی (بی علامت)

- دوره نوزادی: کودکان مبتلا به گالاکتوزمی در هنگام تولد سالم به نظر می‌رسند، اما پس از چند نوبت تغذیه با شیر، به ‌تدریج تاثیر نقص‌های آنزیمی در روزهای سوم و چهارم زندگی (پس از چند نوبت تغذیه با شیر که حاوی لاکتوز بالا است) پدیدار شده و علائم بیماری بروز می‌کند. لاکتوز از نظر شیمیایی یک ترکیب دو قندی است که در محیط روده کوچک، تحت‌تأثیر آنزیم لاکتاز به دو قند گلوکز و گالاکتوز تبدیل می‌گردد. حضور این آنزیم برای هضم و جذب لاکتوز شیر ضروری است، زیرا تنها قندهای ساده، قادر به عبور از دیواره روده کوچک و ورود به جریان خون هستند.

علائم بیماری عبارتند از: اسهال، استفراغ شدید که تشخیص تنگی دریچه پیلور و نیاز به جراحی را مطرح می‌کند، بی اشتهایی، اختلال در عملکرد کبد که منجر به زردی و بزرگی کبد (هپاتومگالی) می شود، اختلال رشد، کاهش وزن و عفونت نوزادی با باکتری ایشریشیاکولی. بیماری گالاکتوزمی در صورت عدم درمان، در روزها و هفته‌های اول بعد از تولد می‌تواند یک بیماری شدیداً تهدیدکننده باشد.

در گالاکتوزمی کلاسیک کمبود آنزیم GALT باعث تجمع گالاکتوز یک فسفات و گالاکتوز در بافت‌ها می‌شود. تجمع گالاکتوز در این بیماران اعضای متعددی را درگیر می‌نماید.

در کمبود گالاکتوکیناز، گالاکتوز در خون و بافتها انباشته می شود. در عدسی چشم گالاکتوز توسط آلدوز ردوکتاز به گالاکتیتول تبدیل می‌شود. اما عدسی چشم نسبت به این قند نفوذ ناپذیر است، در نتیجه آب زیادی در عدسی جمع شده و همراه با گلوتاتیون باعث ایجاد کاتاراکت (آب مروارید) می‌شود.

- دوران شیر خوارگی و کودکی: آب مروارید (بطور تیپیک در دو ماهگی بروز می کند)، سیروز، آسیت، ورم، خونریزی، بزرگی طحال، عقب ماندگی ذهنی، بیش فعالی، سندرم فانکونی کلیوی، اختلالات عصبی (آسیب‌های مغزی معمولاً با علائم لتارژی و هیپوتونی ظاهر می‌شوند)، تاخیر تکلم و پسودو تومور سربری.

- دوران نوجوانی و بزرگسالی: عقب ماندگی ذهنی، نارسایی تخمدان، اختلالات عصبی نظیر کاهش تونوس عضلانی، عدم تعادل و ترمور (رعشه).

غربالگری

طی غربالگری بیماریهای متابولیک با استفاده از روش کالریمتری سطح گالاکتوز و میزان فعالیت آنزیم‌های مؤثر در این بیماری بر روی نمونه های لکه خون خشک شده روی کاغذ صافی (Dried Blood Spot = DBS) بررسی می‌شود. با مشاهده افزایش سطح گالاکتوز و یا نقص در عملکرد این آنزیم‌ها، بیمار باید مورد ارزیابی بیشتری قرار گیرد.

تشخیص با استفاده از تست های تائیدی

- سرم و گلبولهای قرمز: اندازه گیری میزان گالاکتوز در سرم و گالاکتوز- ۱- فسفات در گلبولهای قرمز.

- ادرار: مواد احیاء کننده مثبت (فقط توجه شود که وقتی کودک استفراغ می‌کند یا کم اشتها است و یا گلوکز وریدی می‌گیرد، ممکن است گالاکتوز در ادرار وجود نداشته باشد و این تست بصورت کاذب منفی شود).

آزمایش مواد احیاءکننده (تست بندیکت)، برای تشخیص وجود قندهای ادرار کمک‌کننده است. پس از انجام تست بندیکت، برای تعیین نوع قند احیاء‌کننده موجود، از آزمایش‌های دیگری همچون آزمایش کروماتوگرافی استفاده می‌شود.

نتایج مطالعات علمی نشان می‌دهد که با مثبت شدن آزمایش بندیکت، حتی در موارد Trace و (+۱)، هنوز هم امکان وجود قندی که از لحاظ بالینی با اهمیت است، وجود دارد. از اینرو، عدم وجود ارتباط بین نوع قند احیاءکننده و شدت مثبت شدن تست بندیکت، لزوم توجه به هر درجه‌ای از مثبت شدن تست مزبور را مطرح می‌نماید.

- بررسی های آنزیمی: اندازه گیری آنزیمهای GALT،GALK و GALE در گلبولهای سفید و فیبروبلاستها. تشخیص قطعی با اثبات کمبود یا فقدان آنزیم GALT در گلبول‌های قرمز صورت می گیرد.

- با ادامه صدمه توبولهای کلیه علاوه بر مثبت شدن تست مواد احیاء کننده، دفع اسیدهای آمینه، آلبومین و گلوکز از ادرار نیز مشاهده می شود.

- آزمایش DNA و بررسی موتاسیون‌های این بیماری، مشخص می‌کند که نقص مربوط به کدام یک از آنزیم‌های GALT،GALK و GALE است.

توجه۱: کمبود گالاکتوکیناز را باید در کودکانی که دچار کاتاراکت بوده و مواد احیاء‌کننده ای غیر از گلوکز در ادرار دارند، مدنظر داد. تشخیص با نشان دادن کمبود گالاکتوکیناز در گلبول‌های قرمز تأئید می‌شود. در این بیماران سطح گالاکتوز۱- فسفات خون کاهش می یابد.

توجه۲: وقتی یک یا چند علامت از علائم ذکر شده در بیمار وجود دارد، باید به گالاکتوزمی کلاسیک مشکوک شد.

توجه۳: اگر بیمار شیر مصرف کند، در ادرارش قند احیاء‌کننده پیدا خواهد شد ولی واکنش گلوکز اکسیداز منفی است (یعنی قند موجود در ادرار وی گلوکز نیست). با تکنیک‌های دیگر مثل کروماتوگرافی می‌توان نشان داد که این قند گالاکتوز است.

مقایسه نتایج حاصله از کروماتوگرافی قندهای ادرار و سنجش آنزیمی بیانگر آن است که عده قابل‌توجهی از بیماران که با توجه به نتیجه آزمایش ادرار مبتلا به گالاکتوزمی تشخیص داده می‌شوند، در واقع به بیماری دیگری به غیر از گالاکتوزمی کلاسیک مبتلا هستند و بی‌جهت از قند حیاتی گالاکتوز (که هم در تولید انرژی و هم در ساختار بسیاری از بخشهای بدن مانند غشاهای سلولی و عصبی نقش دارد) محروم مانده‌اند.

علیرغم ابداع روش‌های تشخیصی جدید، تست‌های آزمایشگاهی ساده، همانند آزمایش مواد احیاءکننده ادرار و کروماتوگرافی قندهای ادرار به دلیل سادگی، ارزانی و عدم‌نیاز به دستگاه خاص، هنوز ارزشمند هستند.

تشخیص قبل از بارداری

با بررسی آنزیم در آمنیوسیتها و یا خون بند ناف.

درمان

حذف شیر و فراورده‌های آن از رژیم غذایی و جایگزین کردن آن با شیرخشک های حاوی کازئین هیدرولیز شده یا سویا. درمان باید قبل از سه ماهگی آغاز شود.

تا قبل از راه‌اندازی تستهای تشخیصی گالاکتوزمی، بسیاری از کودکان مبتلا به این بیماری فقط چند ماه زنده می‌ماندند ولی از آن به بعد امکان شناسایی و درمان کودکان مبتلا، در سنین پایین فراهم گردید. در طی شیرخوارگی، شیرخشک‌های فاقد لاکتوز مواد انتخابی جهت تغذیه هستند. غلات مخصوص کودکان در ۴ تا ۶ ماهگی به رژیم غذایی کودک اضافه می‌گردد. آب میوه‌ها و سبزیجات تدریجاً در ۵ تا ۸ ماهگی به رژیم غذایی کودک افزوده می‌شوند. مصرف بسیاری از غذاها برای این کودکان بلامانع است. فرد مبتلا به این بیماری می‌تواند از گوشت، مرغ و تخم‌مرغ استفاده کند. همچنین استفاده از چربی‌ها و بسیاری از نان‌ها برای آنها مشکلی ایجاد نخواهد کرد.

با رعایت رژیم غذایی فاقد لاکتوز از ایجاد بسیاری از علائم این بیماری جلوگیری خواهد شد. این بیماران باید این رژیم غذایی را تا آخر عمر ادامه دهند. غذاهای تجاری موجود باید به دقت مورد ارزیابی قرار گیرند، زیرا برخی از آنها مقدار زیادی گالاکتوز دارند.

کودکان تحت درمان می‌توانند از رشد جسمی طبیعی برخوردار باشند. سرعت رشد بستگی به الگوی خانوادگی قد و وزن و همچنین دریافت مقادیر کافی پروتئین و کالری دارد. بسیاری از کودکان مبتلا به این بیماری علیرغم پیگیری درمان، مشکلات یادگیری و یا تکلم خواهند داشت.

مطالعات پیگیرانه بر روی کودکانی که از زمان تولد و یا حداقل طی ۲ ماه اول زندگی، تحت درمان قرار داشته‌اند، نشان داده است که حذف منابع گالاکتوز نمی‌تواند به تنهایی بیماری را درمان نماید. بهره‌گیری از راهکارهای جدید درمانی از قبیل افزودن فعالیت ترانسفراز، جایگزینی متابولیت‌های تقلیل یافته یا جایگزینی ژن موردنیاز است.

پیش آگهی

تشخیص و درمان زودهنگام بیماری، از مرگ زودرس و بسیاری از آسیب‌های جدی در این کودکان جلوگیری می‌کند. درمان شدید و به موقع در این بیماران پیش آگهی خوبی داشته و در صورت عدم درمان عوارض شدید و تهدید کننده ای را در پی خواهد داشت، مانند: عقب ماندگی ذهنی، عدم تعادل، ترمور، نارسایی تخمدان، تاخیر تکلم و آب مروارید (اگر درمان با تاخیر و از سه ماهگی شروع شود).

نحوه پیگیری بیماران بعد از تشخیص

- باید به والدین این گونه بیماران آموزش داده شود که نیاز به درمان مادام العمر بوده و رعایت نکات تغذیه ای این بیماران برای داشتن یک روند رشدی، سلامتی و تکامل طبیعی اجباری می باشد.

- پیگیری درازمدت بیماری باید به والدین توصیه شود تا وضعیت نوزاد همیشه در حالت سالم قرار گیرد. مشورت با گروهی از مشاورین شامل متخصص اطفال، ژنتیک و تغذیه نیز باید صورت بگیرد و والدین باید بدانند که کوچکترین تخطی از رژیم غذایی می تواند مرگ فرزندشان را به همراه داشته باشد.

- مشاوره ژنتیک برای تشخیص مولکولی بیماری و تعیین ریسک ابتلاء فرزند بعدی (در صورت داشتن تصمیم به بارداری در آینده) توصیه می شود.

- این بیماران باید توسط یک متخصص بیماریهای متابولیک تحت مراقبت منظم قرار گیرند.