اختلالات متابولیک نوزادان، روش‌های تشخیص

اختلالات متابولیک مادرزادی گروهی از بیماریهای ارثی هستند که هرکدام به تنهایی بیماری های نادری هستند اما در کل مجموع آنها، نسبتا شایع بوده و از هر ۵۰۰ تولد زنده ۱ نفر را مبتلا می کنند.

اختلالات متابولیک مادرزادی گروهی از بیماریهای ارثی هستند که هرکدام به تنهایی بیماری های نادری هستند اما در کل مجموع آنها، نسبتا شایع بوده و از هر ۵۰۰ تولد زنده ۱ نفر را مبتلا می کنند. باید توجه داشت که تا کنون حدود ۵۰۰ نوع بیماری متابولیک ارثی شناخته شده که ۳۰ نوع آن در ایران شایع است. اهمیت تشخیص این دسته از بیماریها در این است که:
- علائم آنها کاملا غیر اختصاصی بوده
- اغلب این بیماری با سایر بیماریهای شایع مانند سپسیس اشتباه می شوند

- بایدبه این نکته توجه داشت در صورت تاخیر در تشخیص زودرس، امکان صدمات جبران ناپذیر جسمی، ذهنی و حتی مرگ کودک میشوند

الف- طبقه بندی
طبقه بندی بیماریهای متابولیک انواع زیادی دارد. قدیمی ترین گروه بندی این بیماری ها را میتوان بر پایه شکل عمومی متابولیسم درگیر شده انجام طبقه بندی کرد که در این گروه بندی یک اختلال می تواند همزمان در چندین گروه قرار بگیرد. این گروه بندی خود می تواند بر مبنای شباهت در پاتوژنز و/یا نشانه های بیماری به گروه های دیگری تقسیم شود و اما در گروه بندی دیگر این اختلالات به دو گروه اصلی تقسیم می شوند:
گروه اول ناشی از تجمع مواد سمی در اثر بلوکه شدن مسیرهای متابولیکی است و شامل اختلالات حاد یا پیشرونده مسمومیت یا آنسفالوپاتی هستند و گروه دوم که اختلالات همراه با کاهش انرژی هستند. ولی طبق یکی از مهم ترین تقسیم بندی ها اختلالات متابولیک ارثی را به سه گروه اصلی زیر تقسیم می کنند که در ادامه مورد بررسی قرار گرفته اند:
این گروه از بیماریها مشتمل بر اختلال در مسیرهای متابولیکی واسطه ای میباشند که موجب تجمع مواد توکسیک ماقبل از بلوک آنزیمی شده و منجر به مسمومیت (Intoxication) حاد یا پیشرونده توسط تجمع این ترکیبات می‌شوند و شامل موارد زیر هستند:
- آمینو اسیدوپاتی ها
- اغلب ارگانیک اسیدمی ها
- اختلالات سیکل اوره
- بعضی از اختلالات کربوهیدرات ها مانند گالاکتوزمی و عدم تحمل ارثی فروکتوز
- اختلال در متابولیسم فلزات سنگین
- پورفیری
- نقائص سنتز یا کاتابولیسم نوروترانسمیترها
قابل ذکر است که علائم این گروه مشابه بوده و از ابتدا با یک دوره بی علامت و سپس با نشانه های Intoxication شامل:
استفراغ
لتارژی
کما
نارسایی کبد و .. تظاهر می نمایند.
تشخیص این بیماریها با کروماتوگرافی آمینو اسیدهای پلاسما و ادرار و ارگانیک اسیدهای ادراری ممکن می باشد.
پایه درمان غالب آنها رژیم درمانی مناسب بوده و اغلب این بیماریها در صورت تشخیص و پیگیری به موقع، قابل درمان می باشند. در موارد حاد نیاز به تجویز کارنیتین، بنزووات و ویتامینها جهت دفع متابولیتهای توکسیک می باشد.
براساس فیزیوپاتولوژی بیماری به دو دسته سیتوپلاسمیک و میتوکندریال تقسیم بندی میشوند.
علائم این گروه از بیماریهای متابولیک، ناشی از تولید ناکافی انرژی یا عدم توانایی استفاده از انرژی بواسطه نقص در کبد، میوکارد، عضله یا مغز است.

اختلالات اصلی :

اختلالات اصلی گروه سیتوپلاسمیک شامل:
اختلالات گلیکوژنولیز
اختلالات گلوکونئوژنز
اختلال متابولیسم کراتین
اختلال مسیر پنتوز و هیپرانسولینیسم
علامت شایع معمولا هیپوگلیسمی است.
در گروه میتوکندریال شامل:
کمبود پیرووات کربوکسیلاز
پیرووات دهیدروژناز
نقص اکسیداسیون اسیدهای چرب
اختلال سیکل کربس و زنجیره تنفسی میتوکندری
هیپر لاکتیک اسیدمی علامت غالب است.
این بیماران معمولا با اختلال رشد، هیپوگلیسمی های شدید، لاکتیک اسیدمی، هیپوتونی، میوپاتی، نارسایی قلبی، آریتمی، دیس مورفیسم، مالفورماسیونهای مادرزادی، کلاپس قلبی عروقی و مرگ ناگهانی مراجعه می نمایند.
درمان در گروه همراه با هیپوگلیسمی معمولا امکان پذیر است اما برای گروهی که با لاکتات بالا تظاهر می نمایند، بجز مواردی از نقایص اکسیداسیون اسیدهای چرب، اغلب درمانی وجود ندارد.
این گروه با نقص در سنتز یا کاتابولیسم مولکولهای کمپلکس تظاهر می نمایند. علائم آنها عمدتا دائمی، پیشرونده و برخلاف دو گروه قبلی، غیر وابسته به شرایط جسمی و نوع تغذیه بیمار است و نیاز به اقدامات اورژانسی ندارند. این بیماریها معمولاً در سنین بالاتر خود را نشان می‌دهند مگر بیماریهای پروکسی‌زومال و نیز تعدادی از بیماریهای لیزوزومال که در دوره نوزادی خود را نشان می‌دهند.
اختلالات لیزوزومال
اختلالات پراکسیزومال
نقائص مادرزادی سنتز کلسترول
اختلال در ترافیک داخل سلولی

به عنوان نمونه نقص مادرزادی گلیکوزیلاسیون مولکولها یا CDG و کمبود α-۱-antitrypsin در این دسته قرار دارند.

ب- تظاهرات بالینی و آزمایشگاهی
1. تظاهرات نورولوژیک
> > در گروه Intoxication لتارژی و کما جزو علایم شایع می باشند. در این بیماران معمولا یک دوره بی علامت وجود دارد که طول مدت آن بسته به نوع اختلال، متغیر است. پس از یک دوره بی علامت، نشانه هایی چون بی اشتهایی، بیحالی و کاهش سطح هوشیاری ظاهر می گردد و بدنبال آن اختلال تنفسی و ریتم قلب، برادیکاردی، هیپوترمی، تغییر تون عضلانی، حرکات غیر ارادی، ترمور، پرشهای عضلانی، تشنج، اپیستوتونوس و نهایتا کما با تون عضله نرمال یا بالا که مشخصه کمای متابولیک است پدیدار می شود.
> > در گروه با کمبود انرژی، تظاهرات حاد به شدت گروه Intoxication کمتر دیده می شود. لتارژی و کما جزو علائم اولیه و حاد نمی باشد. در اغلب موارد، دوره بی علامت وجود ندارد. لاکتیک اسیدمی با یا بدون اسیدوز بسیار شایع بوده و برای بیمار قابل تحمل است و غالبا در کنار آن علائم کبدی و قلبی نیز مشاهده می گردد. این گروه از اختلالات متابولیکی با هیپوتونی ژنرالیزه، اختلالات پیشرونده نورولوژیکی و گاهی دیسمورفیسم و مالفورماسیون تظاهر می کنند.
البته بایستی به این موضوع توجه داشت که در تمام موارد انسفالوپاتی، بعنوان مثال در هیپرگلیسینمی غیر کتوتیک، کمبود کوفاکتور مولیبدن یا کمبود سولفیت کسیداز متابولیک اسیدوز یا هیپرآمونیومی وجود ندارد بنابر این عدم اسیدوز یا هیپرآمونیومی، رد کننده اختلال متابولیک نیست.
2. تشنج
تشنج بصورت ایزوله در بیماریهای متابولیک بسیار نادر است و تنها در تشنج وابسته به پیریدوکسین، فولینیک اسید، بیوتین و سوءجذب مادرزادی منیزیم دیده می شود که همگی درمان پذیر هستند. البته با تشخیص و درمان به موقع این امر ممکن میشود .
در حالی که در سایر بیماریهای متابولیک، تشنج اغلب با هیپوگلیسمی،کاهش سطح هوشیاری و کما همراه می باشد.
۳. هیپوتونی
هیپوتونی علامت شایعی در بیماران مبتلا می باشد اما بروز آن به صورت ایزوله در اختلالات متابولیک، نادر است. شدیدترین فرمهای هیپوتونی معمولا در هیپرلاکتیک اسیدمی ها، اختلالات زنجیره تنفسی، اختلالات سیکل اوره، اختلالات پراکسیزومال، کمبود سولفیت اکسیداز و برخی ارگانیک اسیدوری ها دیده می شود.

۴. دیسمورفیسم و مالفورماسیونها

برخی از بیماریهای متابولیک با دیسمورفیسم صورت با یا بدون دیسپلازی یا مالفورماسیون تظاهر می کنند که معمولا در گروه ۲ یا کمبود انرژی (مانند گلوتاریک اسیدوری تیپ۲، کمبود CPT-II، اختلالات زنجیره تنفسی و لاکتیک اسیدمی مادرزادی) دیده شده یا متعلق به گروه ۳ یا اختلال سنتز و کاتابولیسم مولکولهای کمپلکس (مانند سندروم زلوگر، کندرو دیسپلازی نقطه ای،CDG ، اختلالات لیزوزومال و نقص سنتز کلسترول) می باشند.

۵. تظاهرات کبدی
اختلالات کبدی در بیماران متابولیک به چهار فرم ذیل ممکن است دیده شوند:
- هپاتومگالی و هیپوگلیسمی: مانند بیماران GSDتیپ ۱ و۳، نقائص گلوکونئوژنز و هیپرانسولینیسم شدید.
- نارسایی کبدی: که بصورت زردی، افزایش ترانس آمینازها، نکروز سلولهای کبدی، هیپوگلیسمی و آسیت تظاهر می نماید. مانند بیماران عدم تحمل ارثی فروکتوز، گالاکتوزمی، تیروزینمی تیپ ۱، هموکروماتوز نوزادی و اختلالات زنجیره تنفسی.
- زردی کلستاتیک: مانند بیماران کمبود α-۱-antitrypsin، نقائص متابولیسم اسیدهای صفراوی و کلسترول، اختلالات پراکسیزومال، تیپ C نیمن پیک، GSD تیپ۴ و CDG.
- هپاتواسپلنومگالی: تظاهر عمده بیماران اختلالات لیزوزومال می باشد.
۶. تظاهرات قلبی
عمدتا در اختلالات زنجیره تنفسی، نقص اکسیداسیون اسیدهای چرب و بیماری پمپه شاهد اختلال کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک که اغلب همراه با هیپوتونی و ضعف عضلانی می باشد هستیم.
در بعضی انواع CDG، ممکن است نارسایی قلبی ناشی از پریکاردیال افیوژن، تامپوناد یا کاردیومیوپاتی دیده شود. گاهی علائم قلبی تنها بصورت آریتمی یا اختلالات سیستم هدایتی مانند بلوکAV یا بلوک شاخه ای دیده می شود که در نقص اکسیداسیون اسیدهای چرب زنجیره بلند شایع است.
7. هیپرآمونیومی
انسفالوپاتی حاد، تابلوی اصلی افزایش آمونیاک است و در راس تشخیصهای افتراقی، اختلالات سیکل اوره و ارگانیک اسیدوری ها قرار دارند. زمان بروز هیپرآمونیومی کلید تشخیصی در برخی از بیماری هاست. بعنوان مثال در کمبود پیرووات کربوکسیلاز و گلوتاریک اسیدوری تیپ۲ ممکن است در ۲۴ ساعت اول عمر، هیپر آمونیومی ظاهر شود. در حالی که در اختلالات سیکل اوره معمولا پس از ۲۴ ساعت اول و بدنبال تغذیه، افزایش آمونیاک مشاهده می
شود. بایستی توجه داشت که هیپرآمونیومی مختص بیماریهای متابولیک نبوده، ممکن است در نوزادان نارس، ثانویه به آسفیکسی، هرپس مادرزادی و اختلال کارکرد کبد هم دیده شود.
۸. اسیدوز متابولیک
یافته شایع بسیاری از بیماریهای متابولیک است و با افزایش شکاف آنیونی (AG 䁥 ۱۶ ) همراه می باشد. ارگانیک اسیدوری ها و بیماریهای همراه با کمبود انرژی مانند نقص در مسیر متابولیسم پیرووات و نقائص زنجیره تنفسی جزو علل اصلی اسیدوز می باشند.
سنجش نسبت Redox سیتوپلاسمی با نسبت لاکتات/پیرووات بدست می آید که چنانچه نرمال باشد ۲۵ کمبود پیرووات دهیدروژناز یا اختلالات گلوکونئوژنز مطرح است و نسبت بالاتر از ۲۵ به نفع کمبود پیرووات کربوکسیلاز یا نقص زنجیره تنفسی می باشد.
9. هیپو گلیسمی
در اغلب اختلالات متابولیسم مربوط به پروتئینها، کربوهیدراتها و اسیدهای چرب، کاهش قند خون مشاهده می گردد که در راس آنها به GSD می توان اشاره کرد.
وجود یا عدم کتوز به افتراق این بیماریها کمک می نماید.البته شایان ذکر است معمولا و نه همیشه، در اختلالات اکسیداسیون اسیدهای چرب، هیپوگلیسمی در غیاب کتوز رخ می دهد.

ج- روشهای تشخیصی
تشخیص بیماریهای متابولیک بسیار مشکل است زیرا علائم این بیماریها غیراختصاصی است و در بیماریهای دیگر نیز مشاهده می‌شود، نوزادان مبتلا به بیماری های متابولیک معمولاً در بدو تولد نرمال هستند.
اغلب اوقات نشانه های یک بیماری متابولیک ارثی غیراختصاصی و شبیه به عفونت خون یا بیماریهای مادرزادی قلب است، به هر حال خوب است که بدانید علائم و نشانه‌ها شامل خواب‌آلودگی- بی‌اشتهائی، تشنج و استفراغ ممکن است حتی چند ساعت بعد از تولد ظاهر شود ولی معمولاً اواخر هفته اول که نوزاد به مقدار کافی شیر خورده است ظاهر می‌شود، بیماری های متابولیک نوزادی می توانند در نهایت منجر به عقب ماندگی ذهنی، ناهنجاریهای روانی شدید و حتی مرگ نوزاد گردند.مادر و اطرافیان نوزاد باید توجه کافی داشته باشند به شرایط نوزاد تازه متولد شده
در برخورد با هر بیمار مشکوک به بیماری متابولیک انجام یک سری از آزمایشات ضروریست که بدین شرح می باشند:
تست ادرار
-بوی ادرار در برخی از اختلالات می تواند به تشخیص، کمک نماید مانند بوی شربت افرا در MSUD یا بوی عرق پا در ایزووالریک اسیدمی و گلوتاریک اسیدوری تیپ ۲٫
- کتون ادرار یکی دیگر از معیارهاییست که به تشخیص افتراقی کمک می نماید. وجود کتون در ادرار در دوره نوزادی همیشه غیر طبیعی است و در صورت وجود، باید به بیماری متابولیک شک نمود.
با تست DNPH، وجود کتواسیدها را در ادرار می توان ثابت نمود که در مبتلایان به MSUD مثبت می شود.
- مواد احیا کننده در ادرار نیز یکی دیگر از نشانه های وجود بیماری متابولیک است.
تست خون
افزایش یا کاهش قند نشانه شایعی در بیماریهای متابولیک می باشد.
وضعیت اسید- باز بسیاری از بیماریهای متابولی
(متابولیک مادرزادی) موجب تغییر در وضعیت اسید- باز در بدن بصورت اسیدوز و یا آلکالوز می شوند اسیدوز متابولیک یکی از یافته های شایع تست خون است که در کنار سایر نشانه ها می تواند در افتراق انواع بیماریهای متابولیک کمک کننده باشد.
این حالت اغلب ناشی از افزایش لاکتات یا سایر اسیدهای آلی غیر طبیعی می باشد. بایستی توجه داشت که نرمال بودن PH، رد کننده افزایش اسید لاکتیک خون نیست.
در هر کودک مشکوک به بیماری متابولیک بایستی لاکتات و آمونیاک خون اندازه گیری شود. شرایط اندازه گیری گازهای خون در هر زمان و در هر بیمارستان بایستی قابل دسترس باشد.
افزایش آمونیاک در اغلب موارد با آلکالوز متابولیک همراه است و همراهی آن با اسیدوز دال بر وجود ارگانیک اسیدوری است.
لاکتات، پیرووات و اجسام کتونی ( ۳-هیدروکسی بوتیرات و استواستات ) افزایش لاکتات خون عارضه مهم هیپوکسی و یا نقص متابولیسم انرژی بوده و ممکن است علت بروز اسیدوز متابولیک باشد.
اگر علت ثانویه متقاعد کننده ای نظیر شوک، آسفکسی، بیماری قلبی و یا فرآیند خونگیری مشکل برای بالا بودن لاکتات خون وجود نداشته باشد، بایستی علت آن نقص متابولیک اولیه در نظر گرفته شود. پیرووات و اجسام کتونی پلاسما در هر بیمار با لاکتات بالا، باید بررسی شود زیرا نسبت لاکتات/پیرووات و ۳- هیدروکسی بوتیرات/استواستات در تشخیص افتراقی علل کمبود انرژی میتواند کمک کننده باشد.
تستهای کبدی، اسید اوریک، کلسیم و سلولهای خونی نیز در تمام بیماران باید مورد سنجش قرار بگیرند.
بررسی CSF
در هر بیمار مشکوک به بیماری متابولیک، یکی از اجزای تشخیصی بررسی CSF می باشد. در صورت عدم امکانات کافی آزمایشگاهی نمونه CSF را جهت مطالعات تکمیلی بعدی باید در ۲۰ درجه فریز نمود.

توجه:
بر اساس اینکه در بررسیهای اولیه آزمایشگاهی فوق، کدام یافته در بیمار نشانه غالب باشد، بیماریهای متابولیک به ۵ زیرگروه دیگر دسته بندی می شوند.
I - کتوز:
در گروه Intoxication می توان به بیماران MSUD اشاره نمود.
II - کتواسیدوز (+/- هیپرآمونیومی):
در گروه Intoxication، اغلب ارگانیک اسیدوری ها در این دسته قرار می گیرند که در بیشتر موارد با هیپرآمونیومی نیز همراهی دارند. در برخی از آنها ممکن است هیپوگلیسمی همراه با اسیدوز غالب باشد که در این موارد معمولا یا کتوز وجود ندارد یا خفیف است مانند نقص اکسیداسیون اسیدهای چرب که در گروه کمبود انرژی می باشد.
III - اختلالات نورولوژیک گروه کمبود انرژی:
علائم این دسته متغیر است اما معمولا بصورت علائم نورولوژیک می باشند. در اغلب موارد با افزایش لاکتات همراه هستند و ممکن است با کتوز همراهی داشته باشند.
اختلالات متابولیک در کودک - پرستار کودک - بخش 2
IV - اختلالات نورولوژیک گروه Intoxication:
این گروه خود به دو زیرگروه دیگر طبقه بندی می شود:
IV-a:
با هیپرآمونیومی بدون کتواسیدوز:
عمدتا شامل اختلالات سیکل اوره است که برخلاف ارگانیک اسیدوری ها کتونوری ندارند و تنها با آمونیاک بالا تظاهر می نمایند. اما در مراحل پیشرفته ممکن است اسیدوز لاکتیک نیز وجود داشته باشد. ممکن است کمبود CPT-II و کمبود آنزیم کارنیتین ترانس لوکاز که جزو اختلالات اکسیداسیون اسیدهای چرب هستند نیز تنها با هیپرآمونیومی تظاهر نموده و با اختلال سیکل اوره اشتباه شوند.
IV-b:
بدون هیپرآمونیومی و بدون کتواسیدوز:
مهمترین بیماری های این گروه شامل هیپرگلیسینمی غیر کتوتیک (NKH) ، کمبود سولفیت اکسیداز و اختلالات پراکسیزومال می باشند. بعضی از اختلالات زنجیره تنفسی نیز ممکن است تنها با مشکلات نورولوژیک بدون اسیدوز لاکتیک تظاهر نماید. همچنین کمبود نوروترانسمیترها، نقائص مسیر بیوسنتز کلسترول و سندروم های CDG نیز در این گروه قرار می گیرند. گاه ممکن است اختلالات اکسیداسیون اسیدهای چرب نیز بدون افزایش آمونیاک و بدون اسیدوز تظاهر نمایند.
V - هپاتومگالی و نارسایی کبدی:
اختلالات متابولیک این گروه نیز بسته به علائم همراه با مشکل کبدی به ۴ زیرگروه طبقه بندی می گردند:
V-a:
همراه با هیپوگلیسمی راجعه و اسیدوز. مانندGSD تیپ ۱ و ۳، فروکتوزمی و اختلال اکسیداسیون اسیدهای چرب.
V-b:
همراه با زردی، نارسایی کبدی و اسیدوز. گالاکتوزمی، فروکتوزمی، تیروزینمی تیپ ۱، هموکروماتوز نوزادی و اختلالات زنجیره تنفسی در این گروه قرار دارند.
V-c:
همراه با زردی و بدون اسیدوز. مانند کمبود α-۱-antitrypsin، اختلالات مادرزادی متابولیسم اسیدهای صفراوی و سنتز کلسترول، نیمن پیک C، موالونیک اسیدوری و سندرم های CDG.
V-d:
هپاتو اسپلنومگالی بدون اسیدوز. عمده بیماریهای مربوط به ملکولهای کمپلکس مانند موکوپلی ساکاریدوزیس، نیمن پیک تیپ A، سیالیدوز تیپ۲، بیماری I-Cell، گالاکتوسیالیدوز و سندرم های CDG در این دسته قرار دارند.

د- درمان و کنترل
- سعی در جلوگیری از تجمع متابولیت سمی و نیز جبران ماده متابولیکی که دچار کمبود شده است
-خروج ماده توکسیک تجمع یافته در بدن با روشهایی مانند تعویض خون، دیالیز و یا همودیالیز
- درمان با ویتامین ها به عنوان کوفاکتورهای درمانی در موارد نقص و کمبود گروه های مرتبط
- آنزیم درمانی، ژن درمانی
در مجموع می توان اینگونه مطرح نمود که بهترین راه برای پیشگیری از عوارض بیماریهای متابولیک، غربالگری نوزادان از نظر ابتلا به این بیماری ها در روزهای ابتدایی تولد می باشد.
به ویژه در مورد نوزادان با سابقه خانوادگی بروز این قبیل بیماریها و یا نوزادان حاصل از ازدواج های فامیلی، لازم است حتما تست های غربالگری صورت پذیرد.
روش استاندارد در تشخیص بیماریهای متابولیک، روش Tandem Mass می باشد که قادر به شناسایی بیش از ۳۰ نوع بیماری متابولیک بر روی مقدار کمی از نمونه می باشد. در کنار این روش می توان به تکنیک های ارزشمند دیگر مانند HPLC ،GC-MS، روش های رنگ سنجی و آنزیمولوژی که حساسیت و دقت بالایی در شناسایی مولکولهای مختلف و تشخیص بیماری های متابولیک دارا می باشند اشاره نمود.
در نهایت توجه به نوزاد موضوع بسیار مهمی است که در سلامتی او نقش بسزایی دارد .

منبع: مرکز پارسیان مهرپرور