غربالگری برای نوزاد، تازه متولد شده
اگر آمونیاک به اوره تبدیل نشود، غلظت آن در خون افزایش می‌یابد و سبب وضعیتی به‌نام هایپر‌آمونمیا می‌شود.
غربالگری نوزادان در سال۱۹۶۰ و با ابداع تست گاتری آغاز شد. اساس این تست رشد یک باکتری خاص در محیط‌های کشت معمولی در حضور مقادیر بالای فنیل آلانین در نمونه خون نوزاد است. افزایش این ماده در خون نوزاد منجر به ایجاد بیماری فنیل کتونوری (نوعی عقب‌ماندگی ذهنی) می‌شود. تا سال‌ها، فنیل کتونوری، کم‌کاری مادرزادی تیروئید و چند بیماری محدود دیگر، تنها بیماری‌هایی بودند که در برنامه‌های غربالگری گنجانده می‌شدند.
از حدود سال۲۰۰۰ و با بهره‌گیری از تکنیک(MS/MS (Tandem Mass Spectrometry با استفاده از مقدار کمی نمونه شمار زیادی از اختلالات بیوشیمیایی قابل شناسایی شده‌اند و از همین زمان به بعد برنامه‌های غربالگری به‌طور گسترده‌ای در آمریکا، استرالیا و اروپا آغازشده‌اند.
در حال حاضر در کشورهای پیشرفته، ۲۹بیماری (که ۲۲مورد آن بیماری‌های متابولیک ارثی هستند) در برنامه غربالگری نوزادان گنجانده شده‌اند. ۲۲بیماری متابولیک دیگر نیز به‌همراه این غربالگری اولیه قابل تشخیص هستند. بیماری‌های دیگری نیز کاندیدای اضافه شدن به لیست بیماری‌های غربالگری هستند.
در سایر کشورها نیز از ۵ تا ۳۰بیماری در غربالگری نوزادان مدنظر قرار گرفته‌اند. مزایای غربالگری گسترده نوزادان این است که از عدم تشخیص یا تشخیص دیرهنگام بیماری‌ها اجتناب شده و از بسیاری از موارد مرگ و میر یا معلولیت شدید ممانعت به عمل می‌آید. بیماری‌هایی که از طریق غربالگری تشخیص داده می‌شوند به سادگی و با اصلاح رژیم‌های غذایی قابل درمان و کنترل هستند. غربالگری نوزادان در بهبود پیش‌آگهی بسیاری از اختلالات متابولیک مفید و موثر شناخته شده است. با این وجود هنوز بر سر طیف بیماری‌هایی که باید غربالگری شود اختلاف‌نظر وجود دارد (این امر ناشی از عدم وجود آمار کافی در این زمینه است).
برخلاف روش‌های رایج غربالگری، MS/MS یک ماده واحد را اندازه نمی‌گیرد، بلکه مجموعه‌ای از متابولیت‌ها را شناسایی و تعیین مقدار می‌کند. ارزیابی‌ها روی مقدار کمی خون که از کف پای نوزاد روی یک کاغذ صافی مخصوص گرفته می‌شود توسط سیستم MS/MS انجام شده و می‌تواند ۶۰-۴۵ ماده مختلف و نسبت میان آنها را اندازه‌گیری کرده و اطلاعات کافی جهت تشخیص حدود ۶۰بیماری متابولیک ارائه دهد. البته تفسیر این اطلاعات بسیار پیچیده و سخت است. پروتکل‌های غربالگری نوزادان باید سریع، مقرون به‌صرفه و قابل انجام برای تمام نوزادان در سراسر کشور باشد.
اختلالات مورد بررسی
بسیاری از مواد غذایی که وارد بدن می‌شوند باید در مسیرهایی مخصوصی سوخته شده تا بتوانند هم انرژی لازم برای فعالیت سلول‌ها را ایجاد کرده و هم مواد لازم جهت ترمیم سلولی و بافتی را تامین کنند. به این مسیرها، مسیرهای متابولیسم (سوخت و ساز) بدن گفته می‌شود که براساس ماده اولیه‌ای که از آنها تولید یا سوخته می‌شود انواع مختلفی پیدا می‌کنند. مانند مسیرهای متابولیسم قندها، پروتئین‌ها، چربی‌ها و اسیدهای نوکلئیک. در این مسیرها ترکیباتی به‌نام آنزیم وجود دارند که می‌توانند تبدیل یک ماده به ماده دیگر را سرعت ببخشند. کمبود این آنزیم‌ها می‌تواند طیف وسیعی از بیماری‌ها را در پی داشته باشد.
بیماری‌هایی که در این غربالگری مورد تشخیص قرار می‌گیرند، عبارتند از:
- اختلالاتی که براساس اندازه‌گیری جرم مولکولی مواد با استفاده از تکنیک MS/MS مشخص می‌شوند.
- اختلالاتی که براساس خاصیت ایمنی مواد مشخص می‌شوند.
گروه اول اختلالات می‌تواند شامل اندازه‌گیری موادی باشد که با کمبود آنزیم در مسیرهای متابولیسمی ارتباط دارند. مانند:
1- پروفایل اسیدهای آمینه (روش اندازه‌گیری MS/MS)
۱-۱- اختلالات سیکل اوره
1-2- اختلالات اسیدهای آمینه
2- پروفایل آسیل کارنیتین‌ها
۲-۱- اختلالات اسیدهای چرب
2-2- اختلالات اسیدهای آلی
3- سایر اختلالات
اختلالاتی که بر مبنای واکنش‌های ایمنی مواد موردنظر بررسی می‌شوند عبارتند از: بیماری‌های فاویسم، کم‌کاری مادرزادی تیروئید، کم‌کاری مادرزادی غده فوق کلیوی، گالاکتوزومی و کمبود بیوتینیداز.
شرایط نمونه‌برداری
- آزمایش‌های غربالگری باید بعد از 48ساعت و حداکثر یک هفته پس از تولد انجام شوند (به‌نحوی که حداقل 36ساعت از خوردن شیر نوزاد، گذشته باشد).
- انجام تست غربالگری در روز اول تولد، قابل اطمینان نبوده و باید مجددا تکرار شود.
- جمع‌آوری نمونه از نوزادی که با شیر مادر تغذیه نمی‌شود ممکن است منجر به نتایج منفی کاذب در آزمایش غربالگری شود. این امر به‌خصوص درمورد فنیل کتونوری و گالاکتوزمی اهمیت دارد. در این نوزادان نمونه‌گیری مجدد پس از تغذیه با شیر مادر ضروری است.
- تغذیه نوزاد از طریق سرم ، نتایج آزمایش‌های غربالگری را تحت‌تاثیر قرار می‌دهد.
- قبل از انجام آزمایش نوزاد، باید به مدت 2 تا 3 ساعت شیر نخورده باشد، رعایت این زمان در کسب نتیجه درست اهمیت دارد.
- خونگیری از پاشنه پا نوزاد و روی کاغذ صافی مخصوص گرفته شود.
- از نوزادان نارس (با وزن کمتر از 1500گرم) یا بیمار باید یک نمونه در روزهای سوم تا پنجم و یک نمونه نیز در یک ماهگی (وزن بیشتر از 2کیلوگرم) یا زمان ترخیص از بیمارستان گرفته شود.
- اگر در یک نوزاد نارس، نتیجه آزمایش غربالگری نتایج غیرطبیعی و نوزاد دارای علائم بالینی خاصی باشد، برای تایید بیماری باید بلافاصله آزمایش تکرارشود.
- همچنین در نوزادان نارس افزایش فیزیولوژیک 17 - هیدروکسی پروژسترون و کاهش تیروکسین ممکن است مشاهده شود.
شیوع بیماری‌ها
به‌دلیل شایع بودن ازدواج‌های فامیلی در ایران، تقریبا از هر ۵۰۰ تا ۶۰۰ نوزاد یکی دچار بیماری‌های متابولیک ارثی است (غیر از کم‌کاری مادرزادی تیروئید و فاویسم که شیوع بالاتری دارند) و در صورت عدم‌تشخیص به‌موقع، در آینده با عوارض شدیدی روبه‌رو خواهد شد، بنابراین به‌طور کلی باوجودی که اختلالات متابولیک مادرزادی به تنهایی بیماری‌های نادری هستند اما در مجموع نسبتا شایع هستند.
علائمی که مارا مشکوک به بیماری‌های متابولیک ارثی‌می‌کنند:
خواب آلودگی
ضعف و بی‌حالی
استفراغ مکرر
هرگونه تاخیر رشد جسمی و ذهنی
افت مکرر و توجیه نشده قند خون نوزاد
خوب شیر نخوردن یا امتناع از خوردن شیر
عدم پاسخ به تجویز قند و کلسیم
تشنج بعد از ۲۴ساعت اول تولد
استشمام بوی خاص و غیرمتعارف در ادرار و سایر ترشحات بدن
رنگ خاص پوست و موی بدن (رنگ خاص بدون شباهت به والدین)
بیماری بدون توضیح، شدید یا پیشرونده
وخامت حال عمومی و کاهش هوشیاری (به‌ویژه وقتی این شرایط به‌دنبال استفراغ، تب یا ناشتایی بروز کند)
وجود سابقه ازدواج فامیلی و نشانه‌های فوق
سابقه هرگونه مرگ ناگهانی توجیه نشده در سایر فرزندان یا اقوام نزدیک بیمار
سایر اختلالات
اختلالاتی که بر مبنای واکنش‌های ایمنی مواد موردنظر بررسی می‌شوند عبارتند از: بیماری‌های فاویسم، کم‌کاری مادرزادی تیروئید، کم‌کاری مادرزادی غده فوق کلیوی، گالاکتوزومی و کمبود بیوتینیداز.
اختلالات چرخه تولید اوره
گروهی از اختلالات ژنتیکی هستند که به علت نقص یا کمبود آنزیم‌های موثر در چرخه اوره بروز می‌کنند. تمام بیماری‌های مذکور به‌صورت اتوزومال مغلوب به ارث (غیر از بیماری OTC که ژن آن روی کروموزومX قراردارد) می‌رسد یعنی برای بروز بیماری یک کپی از ژن معیوب از هر والد موردنیاز است و این بیماری در دختران و پسران به یک نسبت مشاهده می‌شود. افراد مبتلا به این بیماری‌ها، برای دفع آمونیاک بدن با مشکل مواجهند.
شیوع تخمینی این بیماری حدود یک به 8000 است ولی این شیوع واقعی نیست، زیرا بسیاری از موارد این بیماری غیرقابل تشخیص مانده و حتی ممکن است نوزاد فوت کند بدون آنکه تشخیص قطعی برایش پیدا شده باشد. به‌طور مثال گفته می‌شود که عامل 20درصد سندرم مرگ ناگهانی نوزاد (SIDS) ناشی از اختلالات متابولیسم نوزادان، به‌ویژه اختلالات چرخه اوره است. بعضی بچه‌هایی که طیف‌های مختلف اوتیسم یا اختلالات رفتاری (مثل بیش‌فعالی همراه با جیغ و فریاد، آسیب زدن به خود و هذیان‌گویی) از خود نشان می‌دهند در‌واقع ممکن است جزء موارد تشخیص داده نشده اختلالات سیکل اوره باشند.
آمونیاک ماده‌ای به‌شدت سمی است که از تجزیه پروتئین‌ها و اسیدهای آمینه به‌وجود می‌آید به‌همین دلیل قبل از دفع به اوره تبدیل می‌شود. اوره ماده‌ای غیرسمی بوده و به‌راحتی از طریق ادرار دفع می‌شود. اگر آمونیاک به اوره تبدیل نشود، غلظت آن در خون افزایش می‌یابد و سبب وضعیتی به‌نام هایپر‌آمونمیا می‌شود.
افزایش سطح آمونیاک خون برای مدت طولانی، آسیب‌های غیرقابل برگشت مغزی، کما و درنهایت مرگ را به‌همراه خواهد داشت، بنابراین سیکل اوره باعث سم‌زدایی آمونیاک و برداشت مازاد گروه‌های آمینه ازت‌دار از بدن می‌شود. شایان ذکر است که حدود 80درصد نیتروژن تولید شده در بدن، از طریق سنتز کبدی اوره دفع می‌شود.
در چرخه تولید اوره 5آنزیم دخالت دارند و نقص در هر کدام از آنها منجر به انباشته شدن آمونیاک در بدن می‌شود و 8بیماری مختلف را در‌بر می‌گیرد.
علائم بالینی
به‌طور کلی شروع و شدت حمله در اختلالات سیکل اوره به‌شدت متغیر بوده و به نوع جهش ژنی آنزیم مربوطه و میزان عملکرد آن در سیکل اوره بستگی دارد. در نتیجه بر مبنای نوع موتاسیون، اختلالات سیکل اوره به سه فرم شدید، متوسط و خفیف دیده می‌شوند.
فرم‌های متوسط تا خفیف بیماری در حالت نرمال مشکلی نداشته مگر اینکه وضعیت استرس‌زایی (مثل ابتلا به عفونت‌ها به‌ویژه عفونت‌های ویروسی، مصرف بیش از حد پروتئین‌ها -به‌ویژه در تعطیلات-، انجام ورزش‌های سنگین، جراحی، گرسنگی طولانی و مصرف داروهایی مانند والپوریک اسید، پردنیزولون و سایر ترکیبات کورتیکواستروئید) وجود داشته باشد که در این صورت سبب افزایش سوخت‌و‌ساز پروتئین‌ها و درنتیجه افزایش تولید آمونیاک شده و بیمار به علائم مسمومیت با آمونیاک دچار می‌شود.
زمان تولد: طبیعی
دوره نوزادی: در فرم شدید پس از یک دوره کوتاه بدون علامت، علائم سریعا پیشرونده در عرض چند روز اول زندگی (36 الی 48ساعت پس از تولد) ظاهر می‌شود که شامل خواب‌آلودگی، خوب شیر نخوردن، تنفس سریع یا کند، بی‌ثباتی درجه حرارت (به‌خصوص کاهش درجه حرارت بدن)، تشنج، آسیب مغزی، کمای عمیق، ازدست رفتن واکنش‌های طبیعی نوزادی و خونریزی داخل جمجمه (ناشی از نقص سیستم انعقادی) هستند. همه این حالت‌ها نشانه افزایش آمونیاک خون است.
دوران شیرخوارگی و کودکی: اختلال رشد جسمانی، مشکلات تغذیه‌ای، استفراغ، آسیب مغزی حمله‌ای با بروز خواب‌آلودگی، عدم تعادل و تشنج
دوران نوجوانی و بزرگسالی: بیشتر در فرم‌های متوسط و خفیف دیده می‌شود. مشکلات رفتاری، حملات عدم تشخیص موقعیت، خواب‌آلودگی، مشکلات روانی (مثل سایکوز یا روان‌پریشی، اسکیزوفرنی و دو قطبی شدن) و آسیب مغزی راجعه که معمولا به‌دنبال مصرف پروتئین زیاد یا استرس رخ می‌دهد.
بزرگسالان مبتلا به فرم خفیف بیماری، غالبا ناشناخته باقی می‌مانند و گاهی در اورژانس بیمارستان با علائمی نظیر تلوتلو خوردن، گیجی، پرخاشگری و عدم هوشیاری مراجعه می‌کنند که با مسمومیت دارویی یا الکلی اشتباه گرفته می‌شوند.
اختلالات سیکل اوره شایع‌ترین علت افزایش شدید آمونیاک است که به‌صورت اختلالات عصبی عودکننده، پیشرونده یا مزمن ناشی از ورم مغزی، تظاهر می‌کنند. با‌توجه به زمان کوتاه از شروع اولین علائم تا ایجاد صدمات غیرقابل برگشت مغزی، تشخیص و درمان سریع و موثر بسیار حائز‌اهمیت است. پیش‌آگهی از نظر عوارض عصبی و سایکوموتور به‌شرطی که مدت کما قبل از شروع درمان کمتر از 36ساعت بوده باشد، خوب است.
بحران‌های متابولیک معمولا طی دوران نوزادی، پایان دوره کودکی و دوران بلوغ ظاهر می‌شود. بین این فاصله وضعیت کودکان نسبتا خوب بوده، ولی ممکن است پیشرفت رشد جسمی آنها ضعیف باشد.
اختلالات تولید اوره
گروهی از اختلالات ژنتیکی هستند که به علت نقص یا کمبود آنزیم‌های موثر در چرخه اوره بروز می‌کنند. تمام بیماری‌های مذکور به‌صورت اتوزومال مغلوب به ارث (غیر از بیماری OTC که ژن آن روی کروموزومX قراردارد) می‌رسد یعنی برای بروز بیماری یک کپی از ژن معیوب از هر والد موردنیاز است و این بیماری در دختران و پسران به یک نسبت مشاهده می‌شود.
غربالگری نوزادان:
- طی غربالگری بیماری‌های متابولیک در نوزادان 2 تا 7روزه با استفاده از تست MS/MS مارکرهای مربوط به اسیدهای آمینه اندازه‌گیری می‌شود.
- از‌جمله مارکرهایی که طی این غربالگری اندازه‌گیری می‌شوند، می‌توان از اسیدهای آمینه آرژنین، سیترولین، آرژینوسوکسینیک اسید، اورنیتین و هموسیترولین نام برد که به‌عنوان مارکرهای اولیه غربالگری اختلالات چرخه تولید اوره محسوب می‌شوند. در صورتی که در غربالگری نتیجه تست‌های فوق بالاتر از حد نرمال باشد، باید تست MS/MS یک الی دو روز بعد با خونگیری مجدد، تکرار شود. بدیهی است در صورت وجود مشکل آنزیمی میزان این مارکرها در نمونه دوم افزایش بیشتری پیدا خواهد کرد.
مارکرهای ثانویه: بعد از تایید افزایش مارکرهای اولیه طی دو مرحله نمونه‌گیری فوق، تغییرات مارکرهای ثانویه طی دو مرحله نمونه‌گیری نیز با محاسبه نسبت‌های زیر چک می‌شود:
- افزایش نسبت‌های‌آرژینوسوکسینیک اسید/آرژنین و سیترولین/آرژنین (بیشتر از 95/5)
- در‌صورت مشاهده افزایش نسبت‌های فوق و وجود این تغییرات در مارکرهای ثانویه، جواب فرد به عنوان یک جواب «خارج از محدوده نرمال» تلقی و به‌عنوان یک تست «مشکوک» از نظر اختلالات چرخه تولید اوره گزارش و انجام تست‌های تاییدی یا تشخیصی برای تایید تشخیص بیماری توصیه می‌شود.
تشخیص:
- انجام تست پروفایل اسیدهای آمینه پلاسما به روش HPLC: به صورت افزایش یا کاهش اسیدهای آمینه آرژنین، سیترولین، آرژینوسوکسینیک اسید، اورنیتین، گلوتامین و هموسیترولین نمودار می‌شود.
- انجام تست پروفایل اسیدهای آمینه ادرار: به‌صورت افزایش دفع ادراری اسیدهای آمینه فوق مشخص می‌شود.
- افزایش سطح آمونیاک و گاه لاکتات خون درحالی که سطح قند خون نرمال است.
- انجام تست پروفایل اسیدهای ارگانیک در ادرار مثل اسیداروتیک ادرار
- انجام تست‌های ژنتیکی: امروزه تست‌های ژنتیکی خاصی وجود دارند (DNA tests) که با کمک آنها می‌توان در بافت جنین یا خون فرد موردنظر مشخص کرد که آیا حامل ژن معیوبی هستند یا خیر.
درمان
- به‌طور کلی اهداف درمان در اختلالات سیکل اوره عبارتند از:
- اصل مهم در درمان هر هشت فرم بیماری‌های فوق، یکسان بودن فرایندهای درمان است.
- میزان آمونیاک خون باید به کمتر از ۸۰میکرومول در لیتر برسد. کاهش آمونیاک خون اورژانسی‌ترین فاکتور آزمایشگاهی است و افزایش آن یکی از فوری‌ترین موارد در طب متابولیک است که باید با شدت و فوریت درمان شود، بنابراین برای بررسی کارایی درمان باید از اندازه‌گیری متناوب آمونیاک استفاده کرد.
- کاهش سطح اسید اوروتیک ادرار، کاهش سطح گلوتامین خون، تنظیم سطح گلیسین و آرژنین خون تجویز مقدار مناسبی از اسیدهای آمینه ضروری به‌منظور نگه داشتن غلظت همه اسیدهای آمینه اساسی خون در محدوده طبیعی (بنابراین باید به‌طور منظم غلظت آنها پایش شود). می‌توان از مکمل‌هایی که حاوی مقادیر ویژه‌ای از اسیدهای آمینه بوده و برای بیماران فوق طراحی شده‌اند به همراه تجویز ویتامین‌ها و کلسیم استفاده کرد.
- تجویز منبع جایگزین‌های دیگر انرژی، مثل گلوکز، توصیه می‌شود تا تولید داخلی انرژی بر اثر تجزیه پروتئین‌ها و درنتیجه تولید آمونیاک مهار شود.
- تجویز داخل وریدی سدیم بنزوئات و سدیم فنیل بوتیرات به‌منظور حذف ترکیبات نیتروژن‌دار در کبد توصیه می‌شود.
- تجویز کارگلومیک اسید که یک ترکیب بسیار موثر برای پیشگیری حاد افزایش آمونیاک در موارد ابتلای فرد به افزایش آمونیاک تیپ I است.
- امروزه گزارش‌هایی مبنی بر درمان کامل این بیماران از طریق پیوند کبد انجام شده است، اما این روش هنوز نیازمند بررسی‌های علمی بیشتر است.
از حدود سال۲۰۰۰ و با بهره‌گیری از تکنیک(MS/MS (Tandem Mass Spectrometry با استفاده از مقدار کمی نمونه شمار زیادی از اختلالات بیوشیمیایی قابل شناسایی شده‌اند و از همین زمان به بعد برنامه‌های غربالگری به‌طور گسترده‌ای در آمریکا، استرالیا و اروپا آغازشده‌اند.
در حال حاضر در کشورهای پیشرفته، ۲۹بیماری (که ۲۲مورد آن بیماری‌های متابولیک ارثی هستند) در برنامه غربالگری نوزادان گنجانده شده‌اند. ۲۲بیماری متابولیک دیگر نیز به‌همراه این غربالگری اولیه قابل تشخیص هستند. بیماری‌های دیگری نیز کاندیدای اضافه شدن به لیست بیماری‌های غربالگری هستند.
در سایر کشورها نیز از ۵ تا ۳۰بیماری در غربالگری نوزادان مدنظر قرار گرفته‌اند. مزایای غربالگری گسترده نوزادان این است که از عدم تشخیص یا تشخیص دیرهنگام بیماری‌ها اجتناب شده و از بسیاری از موارد مرگ و میر یا معلولیت شدید ممانعت به عمل می‌آید. بیماری‌هایی که از طریق غربالگری تشخیص داده می‌شوند به سادگی و با اصلاح رژیم‌های غذایی قابل درمان و کنترل هستند. غربالگری نوزادان در بهبود پیش‌آگهی بسیاری از اختلالات متابولیک مفید و موثر شناخته شده است. با این وجود هنوز بر سر طیف بیماری‌هایی که باید غربالگری شود اختلاف‌نظر وجود دارد (این امر ناشی از عدم وجود آمار کافی در این زمینه است).
برخلاف روش‌های رایج غربالگری، MS/MS یک ماده واحد را اندازه نمی‌گیرد، بلکه مجموعه‌ای از متابولیت‌ها را شناسایی و تعیین مقدار می‌کند. ارزیابی‌ها روی مقدار کمی خون که از کف پای نوزاد روی یک کاغذ صافی مخصوص گرفته می‌شود توسط سیستم MS/MS انجام شده و می‌تواند ۶۰-۴۵ ماده مختلف و نسبت میان آنها را اندازه‌گیری کرده و اطلاعات کافی جهت تشخیص حدود ۶۰بیماری متابولیک ارائه دهد. البته تفسیر این اطلاعات بسیار پیچیده و سخت است. پروتکل‌های غربالگری نوزادان باید سریع، مقرون به‌صرفه و قابل انجام برای تمام نوزادان در سراسر کشور باشد.
اختلالات مورد بررسی
بسیاری از مواد غذایی که وارد بدن می‌شوند باید در مسیرهایی مخصوصی سوخته شده تا بتوانند هم انرژی لازم برای فعالیت سلول‌ها را ایجاد کرده و هم مواد لازم جهت ترمیم سلولی و بافتی را تامین کنند. به این مسیرها، مسیرهای متابولیسم (سوخت و ساز) بدن گفته می‌شود که براساس ماده اولیه‌ای که از آنها تولید یا سوخته می‌شود انواع مختلفی پیدا می‌کنند. مانند مسیرهای متابولیسم قندها، پروتئین‌ها، چربی‌ها و اسیدهای نوکلئیک. در این مسیرها ترکیباتی به‌نام آنزیم وجود دارند که می‌توانند تبدیل یک ماده به ماده دیگر را سرعت ببخشند. کمبود این آنزیم‌ها می‌تواند طیف وسیعی از بیماری‌ها را در پی داشته باشد.
بیماری‌هایی که در این غربالگری مورد تشخیص قرار می‌گیرند، عبارتند از:
- اختلالاتی که براساس اندازه‌گیری جرم مولکولی مواد با استفاده از تکنیک MS/MS مشخص می‌شوند.
- اختلالاتی که براساس خاصیت ایمنی مواد مشخص می‌شوند.
گروه اول اختلالات می‌تواند شامل اندازه‌گیری موادی باشد که با کمبود آنزیم در مسیرهای متابولیسمی ارتباط دارند. مانند:
1- پروفایل اسیدهای آمینه (روش اندازه‌گیری MS/MS)
۱-۱- اختلالات سیکل اوره
1-2- اختلالات اسیدهای آمینه
2- پروفایل آسیل کارنیتین‌ها
۲-۱- اختلالات اسیدهای چرب
2-2- اختلالات اسیدهای آلی
3- سایر اختلالات
اختلالاتی که بر مبنای واکنش‌های ایمنی مواد موردنظر بررسی می‌شوند عبارتند از: بیماری‌های فاویسم، کم‌کاری مادرزادی تیروئید، کم‌کاری مادرزادی غده فوق کلیوی، گالاکتوزومی و کمبود بیوتینیداز.
شرایط نمونه‌برداری
- آزمایش‌های غربالگری باید بعد از 48ساعت و حداکثر یک هفته پس از تولد انجام شوند (به‌نحوی که حداقل 36ساعت از خوردن شیر نوزاد، گذشته باشد).
- انجام تست غربالگری در روز اول تولد، قابل اطمینان نبوده و باید مجددا تکرار شود.
- جمع‌آوری نمونه از نوزادی که با شیر مادر تغذیه نمی‌شود ممکن است منجر به نتایج منفی کاذب در آزمایش غربالگری شود. این امر به‌خصوص درمورد فنیل کتونوری و گالاکتوزمی اهمیت دارد. در این نوزادان نمونه‌گیری مجدد پس از تغذیه با شیر مادر ضروری است.
- تغذیه نوزاد از طریق سرم ، نتایج آزمایش‌های غربالگری را تحت‌تاثیر قرار می‌دهد.
- قبل از انجام آزمایش نوزاد، باید به مدت 2 تا 3 ساعت شیر نخورده باشد، رعایت این زمان در کسب نتیجه درست اهمیت دارد.
- خونگیری از پاشنه پا نوزاد و روی کاغذ صافی مخصوص گرفته شود.
- از نوزادان نارس (با وزن کمتر از 1500گرم) یا بیمار باید یک نمونه در روزهای سوم تا پنجم و یک نمونه نیز در یک ماهگی (وزن بیشتر از 2کیلوگرم) یا زمان ترخیص از بیمارستان گرفته شود.
- اگر در یک نوزاد نارس، نتیجه آزمایش غربالگری نتایج غیرطبیعی و نوزاد دارای علائم بالینی خاصی باشد، برای تایید بیماری باید بلافاصله آزمایش تکرارشود.
- همچنین در نوزادان نارس افزایش فیزیولوژیک 17 - هیدروکسی پروژسترون و کاهش تیروکسین ممکن است مشاهده شود.
شیوع بیماری‌ها
به‌دلیل شایع بودن ازدواج‌های فامیلی در ایران، تقریبا از هر ۵۰۰ تا ۶۰۰ نوزاد یکی دچار بیماری‌های متابولیک ارثی است (غیر از کم‌کاری مادرزادی تیروئید و فاویسم که شیوع بالاتری دارند) و در صورت عدم‌تشخیص به‌موقع، در آینده با عوارض شدیدی روبه‌رو خواهد شد، بنابراین به‌طور کلی باوجودی که اختلالات متابولیک مادرزادی به تنهایی بیماری‌های نادری هستند اما در مجموع نسبتا شایع هستند.
علائمی که مارا مشکوک به بیماری‌های متابولیک ارثی‌می‌کنند:
خواب آلودگی
ضعف و بی‌حالی
استفراغ مکرر
هرگونه تاخیر رشد جسمی و ذهنی
افت مکرر و توجیه نشده قند خون نوزاد
خوب شیر نخوردن یا امتناع از خوردن شیر
عدم پاسخ به تجویز قند و کلسیم
تشنج بعد از ۲۴ساعت اول تولد
استشمام بوی خاص و غیرمتعارف در ادرار و سایر ترشحات بدن
رنگ خاص پوست و موی بدن (رنگ خاص بدون شباهت به والدین)
بیماری بدون توضیح، شدید یا پیشرونده
وخامت حال عمومی و کاهش هوشیاری (به‌ویژه وقتی این شرایط به‌دنبال استفراغ، تب یا ناشتایی بروز کند)
وجود سابقه ازدواج فامیلی و نشانه‌های فوق
سابقه هرگونه مرگ ناگهانی توجیه نشده در سایر فرزندان یا اقوام نزدیک بیمار
سایر اختلالات
اختلالاتی که بر مبنای واکنش‌های ایمنی مواد موردنظر بررسی می‌شوند عبارتند از: بیماری‌های فاویسم، کم‌کاری مادرزادی تیروئید، کم‌کاری مادرزادی غده فوق کلیوی، گالاکتوزومی و کمبود بیوتینیداز.
اختلالات چرخه تولید اوره
گروهی از اختلالات ژنتیکی هستند که به علت نقص یا کمبود آنزیم‌های موثر در چرخه اوره بروز می‌کنند. تمام بیماری‌های مذکور به‌صورت اتوزومال مغلوب به ارث (غیر از بیماری OTC که ژن آن روی کروموزومX قراردارد) می‌رسد یعنی برای بروز بیماری یک کپی از ژن معیوب از هر والد موردنیاز است و این بیماری در دختران و پسران به یک نسبت مشاهده می‌شود. افراد مبتلا به این بیماری‌ها، برای دفع آمونیاک بدن با مشکل مواجهند.
شیوع تخمینی این بیماری حدود یک به 8000 است ولی این شیوع واقعی نیست، زیرا بسیاری از موارد این بیماری غیرقابل تشخیص مانده و حتی ممکن است نوزاد فوت کند بدون آنکه تشخیص قطعی برایش پیدا شده باشد. به‌طور مثال گفته می‌شود که عامل 20درصد سندرم مرگ ناگهانی نوزاد (SIDS) ناشی از اختلالات متابولیسم نوزادان، به‌ویژه اختلالات چرخه اوره است. بعضی بچه‌هایی که طیف‌های مختلف اوتیسم یا اختلالات رفتاری (مثل بیش‌فعالی همراه با جیغ و فریاد، آسیب زدن به خود و هذیان‌گویی) از خود نشان می‌دهند در‌واقع ممکن است جزء موارد تشخیص داده نشده اختلالات سیکل اوره باشند.
آمونیاک ماده‌ای به‌شدت سمی است که از تجزیه پروتئین‌ها و اسیدهای آمینه به‌وجود می‌آید به‌همین دلیل قبل از دفع به اوره تبدیل می‌شود. اوره ماده‌ای غیرسمی بوده و به‌راحتی از طریق ادرار دفع می‌شود. اگر آمونیاک به اوره تبدیل نشود، غلظت آن در خون افزایش می‌یابد و سبب وضعیتی به‌نام هایپر‌آمونمیا می‌شود.
افزایش سطح آمونیاک خون برای مدت طولانی، آسیب‌های غیرقابل برگشت مغزی، کما و درنهایت مرگ را به‌همراه خواهد داشت، بنابراین سیکل اوره باعث سم‌زدایی آمونیاک و برداشت مازاد گروه‌های آمینه ازت‌دار از بدن می‌شود. شایان ذکر است که حدود 80درصد نیتروژن تولید شده در بدن، از طریق سنتز کبدی اوره دفع می‌شود.
در چرخه تولید اوره 5آنزیم دخالت دارند و نقص در هر کدام از آنها منجر به انباشته شدن آمونیاک در بدن می‌شود و 8بیماری مختلف را در‌بر می‌گیرد.
علائم بالینی
به‌طور کلی شروع و شدت حمله در اختلالات سیکل اوره به‌شدت متغیر بوده و به نوع جهش ژنی آنزیم مربوطه و میزان عملکرد آن در سیکل اوره بستگی دارد. در نتیجه بر مبنای نوع موتاسیون، اختلالات سیکل اوره به سه فرم شدید، متوسط و خفیف دیده می‌شوند.
فرم‌های متوسط تا خفیف بیماری در حالت نرمال مشکلی نداشته مگر اینکه وضعیت استرس‌زایی (مثل ابتلا به عفونت‌ها به‌ویژه عفونت‌های ویروسی، مصرف بیش از حد پروتئین‌ها -به‌ویژه در تعطیلات-، انجام ورزش‌های سنگین، جراحی، گرسنگی طولانی و مصرف داروهایی مانند والپوریک اسید، پردنیزولون و سایر ترکیبات کورتیکواستروئید) وجود داشته باشد که در این صورت سبب افزایش سوخت‌و‌ساز پروتئین‌ها و درنتیجه افزایش تولید آمونیاک شده و بیمار به علائم مسمومیت با آمونیاک دچار می‌شود.
زمان تولد: طبیعی
دوره نوزادی: در فرم شدید پس از یک دوره کوتاه بدون علامت، علائم سریعا پیشرونده در عرض چند روز اول زندگی (36 الی 48ساعت پس از تولد) ظاهر می‌شود که شامل خواب‌آلودگی، خوب شیر نخوردن، تنفس سریع یا کند، بی‌ثباتی درجه حرارت (به‌خصوص کاهش درجه حرارت بدن)، تشنج، آسیب مغزی، کمای عمیق، ازدست رفتن واکنش‌های طبیعی نوزادی و خونریزی داخل جمجمه (ناشی از نقص سیستم انعقادی) هستند. همه این حالت‌ها نشانه افزایش آمونیاک خون است.
دوران شیرخوارگی و کودکی: اختلال رشد جسمانی، مشکلات تغذیه‌ای، استفراغ، آسیب مغزی حمله‌ای با بروز خواب‌آلودگی، عدم تعادل و تشنج
دوران نوجوانی و بزرگسالی: بیشتر در فرم‌های متوسط و خفیف دیده می‌شود. مشکلات رفتاری، حملات عدم تشخیص موقعیت، خواب‌آلودگی، مشکلات روانی (مثل سایکوز یا روان‌پریشی، اسکیزوفرنی و دو قطبی شدن) و آسیب مغزی راجعه که معمولا به‌دنبال مصرف پروتئین زیاد یا استرس رخ می‌دهد.
بزرگسالان مبتلا به فرم خفیف بیماری، غالبا ناشناخته باقی می‌مانند و گاهی در اورژانس بیمارستان با علائمی نظیر تلوتلو خوردن، گیجی، پرخاشگری و عدم هوشیاری مراجعه می‌کنند که با مسمومیت دارویی یا الکلی اشتباه گرفته می‌شوند.
اختلالات سیکل اوره شایع‌ترین علت افزایش شدید آمونیاک است که به‌صورت اختلالات عصبی عودکننده، پیشرونده یا مزمن ناشی از ورم مغزی، تظاهر می‌کنند. با‌توجه به زمان کوتاه از شروع اولین علائم تا ایجاد صدمات غیرقابل برگشت مغزی، تشخیص و درمان سریع و موثر بسیار حائز‌اهمیت است. پیش‌آگهی از نظر عوارض عصبی و سایکوموتور به‌شرطی که مدت کما قبل از شروع درمان کمتر از 36ساعت بوده باشد، خوب است.
بحران‌های متابولیک معمولا طی دوران نوزادی، پایان دوره کودکی و دوران بلوغ ظاهر می‌شود. بین این فاصله وضعیت کودکان نسبتا خوب بوده، ولی ممکن است پیشرفت رشد جسمی آنها ضعیف باشد.
اختلالات تولید اوره
گروهی از اختلالات ژنتیکی هستند که به علت نقص یا کمبود آنزیم‌های موثر در چرخه اوره بروز می‌کنند. تمام بیماری‌های مذکور به‌صورت اتوزومال مغلوب به ارث (غیر از بیماری OTC که ژن آن روی کروموزومX قراردارد) می‌رسد یعنی برای بروز بیماری یک کپی از ژن معیوب از هر والد موردنیاز است و این بیماری در دختران و پسران به یک نسبت مشاهده می‌شود.
غربالگری نوزادان:
- طی غربالگری بیماری‌های متابولیک در نوزادان 2 تا 7روزه با استفاده از تست MS/MS مارکرهای مربوط به اسیدهای آمینه اندازه‌گیری می‌شود.
- از‌جمله مارکرهایی که طی این غربالگری اندازه‌گیری می‌شوند، می‌توان از اسیدهای آمینه آرژنین، سیترولین، آرژینوسوکسینیک اسید، اورنیتین و هموسیترولین نام برد که به‌عنوان مارکرهای اولیه غربالگری اختلالات چرخه تولید اوره محسوب می‌شوند. در صورتی که در غربالگری نتیجه تست‌های فوق بالاتر از حد نرمال باشد، باید تست MS/MS یک الی دو روز بعد با خونگیری مجدد، تکرار شود. بدیهی است در صورت وجود مشکل آنزیمی میزان این مارکرها در نمونه دوم افزایش بیشتری پیدا خواهد کرد.
مارکرهای ثانویه: بعد از تایید افزایش مارکرهای اولیه طی دو مرحله نمونه‌گیری فوق، تغییرات مارکرهای ثانویه طی دو مرحله نمونه‌گیری نیز با محاسبه نسبت‌های زیر چک می‌شود:
- افزایش نسبت‌های‌آرژینوسوکسینیک اسید/آرژنین و سیترولین/آرژنین (بیشتر از 95/5)
- در‌صورت مشاهده افزایش نسبت‌های فوق و وجود این تغییرات در مارکرهای ثانویه، جواب فرد به عنوان یک جواب «خارج از محدوده نرمال» تلقی و به‌عنوان یک تست «مشکوک» از نظر اختلالات چرخه تولید اوره گزارش و انجام تست‌های تاییدی یا تشخیصی برای تایید تشخیص بیماری توصیه می‌شود.
تشخیص:
- انجام تست پروفایل اسیدهای آمینه پلاسما به روش HPLC: به صورت افزایش یا کاهش اسیدهای آمینه آرژنین، سیترولین، آرژینوسوکسینیک اسید، اورنیتین، گلوتامین و هموسیترولین نمودار می‌شود.
- انجام تست پروفایل اسیدهای آمینه ادرار: به‌صورت افزایش دفع ادراری اسیدهای آمینه فوق مشخص می‌شود.
- افزایش سطح آمونیاک و گاه لاکتات خون درحالی که سطح قند خون نرمال است.
- انجام تست پروفایل اسیدهای ارگانیک در ادرار مثل اسیداروتیک ادرار
- انجام تست‌های ژنتیکی: امروزه تست‌های ژنتیکی خاصی وجود دارند (DNA tests) که با کمک آنها می‌توان در بافت جنین یا خون فرد موردنظر مشخص کرد که آیا حامل ژن معیوبی هستند یا خیر.
درمان
- به‌طور کلی اهداف درمان در اختلالات سیکل اوره عبارتند از:
- اصل مهم در درمان هر هشت فرم بیماری‌های فوق، یکسان بودن فرایندهای درمان است.
- میزان آمونیاک خون باید به کمتر از ۸۰میکرومول در لیتر برسد. کاهش آمونیاک خون اورژانسی‌ترین فاکتور آزمایشگاهی است و افزایش آن یکی از فوری‌ترین موارد در طب متابولیک است که باید با شدت و فوریت درمان شود، بنابراین برای بررسی کارایی درمان باید از اندازه‌گیری متناوب آمونیاک استفاده کرد.
- کاهش سطح اسید اوروتیک ادرار، کاهش سطح گلوتامین خون، تنظیم سطح گلیسین و آرژنین خون تجویز مقدار مناسبی از اسیدهای آمینه ضروری به‌منظور نگه داشتن غلظت همه اسیدهای آمینه اساسی خون در محدوده طبیعی (بنابراین باید به‌طور منظم غلظت آنها پایش شود). می‌توان از مکمل‌هایی که حاوی مقادیر ویژه‌ای از اسیدهای آمینه بوده و برای بیماران فوق طراحی شده‌اند به همراه تجویز ویتامین‌ها و کلسیم استفاده کرد.
- تجویز منبع جایگزین‌های دیگر انرژی، مثل گلوکز، توصیه می‌شود تا تولید داخلی انرژی بر اثر تجزیه پروتئین‌ها و درنتیجه تولید آمونیاک مهار شود.
- تجویز داخل وریدی سدیم بنزوئات و سدیم فنیل بوتیرات به‌منظور حذف ترکیبات نیتروژن‌دار در کبد توصیه می‌شود.
- تجویز کارگلومیک اسید که یک ترکیب بسیار موثر برای پیشگیری حاد افزایش آمونیاک در موارد ابتلای فرد به افزایش آمونیاک تیپ I است.
- امروزه گزارش‌هایی مبنی بر درمان کامل این بیماران از طریق پیوند کبد انجام شده است، اما این روش هنوز نیازمند بررسی‌های علمی بیشتر است.
منبع:
سیب سبز
برای ارسال نظر کلیک کنید
▼