سارکوم رحم چیست؟

لیومیوسارکوم رحم یک تومور نادر ولیکن اگرسیو می‌باشد. معمولا با علایم خونریزی، درد و توده لگنی تظاهر می‌کند. درمان آن جراحی است. درمان‌های کمکی تأثیری در سوروایوال بیماری تاکنون نداشته‌اند. رادیوتراپی لگنی عود لگنی تومور را کم می‌کند ولیکن تأثیری در سوروایوال بیماری ندارد، شیمی درمانی نیز در افزایش سوروایوال بیماران به عنوان کمک درمانی در مراحل اولیه تأثیری نداشته است. در موارد پیشرفته و یا عود بیماری، از شیمی درمانی با استفاده از تاکسول+ کاربوپلاتین استفاده می‌شود. از جراحی در موارد متاستاز که رزکسیون تومور امکان‌پذیر باشد استفاده می‌شود. مطالعات جدید در مورد کاربرد روش‌های درمانی بر اساس بیولوژی مولکولی در حال بررسی است.

زمینه و هدف

تومور عضله صاف رحم از میومتر رحم منشاء گرفته و شامل لیومیوم و لیومیوسارکوم می‌باشد. لیومیوم رحم یک تومور خوش‌خیم بوده و نسبتاً شایع می‌باشد به طوری‌که در بعضی از جوامع تا 77% نیز گزارش شده است. در حالی‌که لیومیوسارکوم یک تومور بدخیم با سیر تهاجمی و پیش‌آگهی بد بوده و نادر است و حدود 1 درصد کانسرهای رحمی را تشکیل می‌دهد. تظاهر بالینی هر دو این تومورها خونریزی رحمی، درد و علایم فشاری می‌باشد. لیومیوم معمولاً در دهه چهارم تا پنجم در حالی که لیومیوسارکوم در سنین بالاتر حدود دهه پنجم تا ششم زندگی می‌باشد. انسیدانس لیومیوسارکوم در نمونه‌های جراحی شده با تشخیص لیومیوم خیلی نادر است حدود 5/0% در حالی که هر چه سن بالاتر باشد و بیمار با علایم لیومیوم تحت جراحی قرار گیرد احتمال لیومیوسارکوم بیشتر و حدود 7/1% می‌باشد. گرچه همیشه عقیده بر این بوده که رشد سریع و ناگهانی لیومیوم احتمال سارکوم را بیشتر می‌کند ولیکن یک مطالعه مروری این عقیده را تأیید نمی‌کند. به طوری‌که شانس سارکوم در لیومیومی که رشد سریع داشته است حدود 27/0% می‌باشد.1 بنابراین درمان لیومیوم رحم در زنان قبل از منوپوز ترجیحا محافظه‌کارانه می‌باشد و در صورت عدم پاسخ به درمان‌های محافظه‌کارانه درمان‌های جراحی پیشنهاد می‌شود.

ولیکن بروز یک توده رحمی پس از منوپوز، درمان جراحی را در اولویت قرار می‌دهد. لیومیوسارکوم رحمی توموری با پیشرفت تهاجمی و آگرسیو بوده و در موارد نادری پیشرفت کند دارد به طوری‌که سوروایوال 5 ساله آن 75-25% می‌باشد.2 در این مقاله در مورد اپیدمیولوژی، نحوه مراقبت و درمان لیومیوسارکوم بحث خواهیم کرد.

اپیدمیولوژی و تظاهرات بالینی

۱% تومورهای رحمی را لیومیوسارکوم رحم تشکیل می‌دهد. بیماران در سنین ۶۰-۵۰ ساله هستند. رادیوتراپی لگنی انسیدانس کارسینوسارکوم را افزایش می‌دهد (M.M.T) ولیکن رابطه‌ای بین لیومیوسارکوم و رادیوتراپی وجود ندارد.۴و۳ همچنین مصرف تاموکسیفن شانس کارسینوسارکوم را افزایش می‌دهد نه لیومیوسارکوم را. علایم بیماری نیز خونریزی- درد و توده لگنی می‌باشد.

آمبولیزاسیون شریان رحمی Uterine artery embolization

از سال 1995 که آمبولیزاسیون شریان رحمی (UAE) به عنوان روشی برای حفظ رحم در موارد لیومیو‌م‌های علامت‌دار،‌ معرفی شد روز به روز محبوبیت بیشتری پیدا کرده است این روش توسط رادیولوژیست‌های دوره دیده انجام می‌شود و از بین رفتن علایم بیماری و دوره نقاهت خیلی سریع بوده ولیکن چون نمونه پاتولوژی وجود ندارد ممکن است تشخیص LMS (لیومیوسارکوم) به تعویق بیافتد.

جهت تشخیص LMS رحم قبل از انجام آمبولیزاسیون روش موثری وجود ندارد. انجام تست‌های خونی، رادیولوژی و یا نمونه‌گیری از آندومتر کافی نمی‌باشند این بررسی‌ها قبل از آمبولیزاسیون انجام می‌شود که میزان موفقیت درمانی را پیش‌بینی کند.9-7 انجام MRI قبل از آمبولیزاسیون بهترین روش برای تعیین موقعیت فیبروم می‌باشد زیرا فیبروم‌های پدانکوله و ساب‌سروز کمتر به این روش درمانی پاسخ می‌دهند.10 از طرفی سیگنال‌های MRI تا حدودی ممکن است بتواند موارد بدخیم را نشان دهد.10 گرچه احتمال لیومیوسارکوم رحم در نمونه‌های جراحی برای لیومیوم خیلی کم می‌باشد (5/0%). ولیکن به هر حال وجود دارد و تاکنون هفت مورد لیومیوسارکوم رحم پس از آمبولیزاسیون گزارش شده است.12و11

که در سه مورد تأخیر در تشخیص شش ماه و در چهار مورد 12 ماه یا بیشتر بوده است. از این هفت مورد دو مورد متأسفانه در موقع تشخیص متاستاز داشتند. به هر حال آمبولیزاسیون رحمی یک روش مفید در درمان لیومیوم رحم می باشد. آمبولیزاسیون رحم در زنان پس از یائسگی پیشنهاد نمی شود و همچنین در بیماری که آمبولیزاسیون منجر به از بین رفتن علایم بیمار نمی‌شود و در حقیقت شکست درمانی وجود دارد این احتمال را باید در نظر گرفت و بیماران را برای جراحی کاندید کرد.

پاتولوژی

به طور کلی لیومیوسارکوم یک توده صاف، زردرنگ با نقاط نکروز و هموراژی می‌باشد. معمولا تشخیص هیستوپاتولوژیک لیومیوسارکوم مشکل نمی‌باشد و اکثر تومورهای بدخیم عضله صاف رحم دارای خصوصیات زیر هستند.

هیپرسلولاریتی، آتی‌پیسم هسته، میتوز بالا بیش از ۱۵ میتوز در هر میدان میکروسکوپی (MF/۱۰HPF) و علاوه بر آن معمولا ویژگی‌های دیگر مثل منوپوز، گسترش تومور به خارج از رحم، سایز بزرگ (بیش از ۱۰ سانتی‌متر)، تهاجم تومور به نسوج اطراف،‌ نکروز و آتیپیکال میتوز دیده می‌شود.

در مورد لیومیوسارکوم از نوع اپی‌تلوئید یا میگزوئید ممکن است تشخیص مشکل باشد زیرا آتی‌پیسم در هسته و تعداد میتوز کم است که در غیاب هیپرسلولاریتی و آتیپسم هسته معمولا این نوع لیومیوسارکوم بر اساس حاشیه تهاجمی تومور (Infiltrative border) تشخیص داده می‌شود.

گاهی تشخیص افتراق لیومیوسارکوم از نوع تومور عضله صاف و stump مشکل است. (جدول ۲ و ۳). اکثر پاتولوژیست‌ها معتقدند در صورت دو معیار از سه معیار زیر تشخیص لیومیوسارکوم داده می‌شود:

- تعداد میتوز بیش از ۱۰

- آتیپی سلولی

- وجود نکروز Coagulative necrosis

اکثر پاتولوژیست‌ها وقتی دو تا از معیارهای فوق وجود داشته باشد تشخیص LMS می‌دهند. همانطور که گفته شد تشخیص افتراقی لیومیوم از لیومیوسارکوم ساده است و مشکلی در گزارش نهایی پاتولوژی وجود ندارد ولیکن در بعضی از لیومیو‌م‌ها گزارشاتی مثل آتی‌پیکال، سلولار، میتوتیک اکتیویتی و یا Bizarre leiomyoma وجود دارد که به شرح آنها خواهیم پرداخت.

گزارشات دیگری مثل هیدورپیک لیومیوما، میگزوئید لیومیوما، اپی‌تلیوئید لیوموما، نیز وجود دارد.

Atypical leiomyoma آتیپی سلولی وجود دارد ولیکن نکروز دیده نمی‌شود. نوع شدید آتی‌پیکال لیومیوم همان bizarre می‌باشد که آتی‌پی سلول شدید است ولیکن علی‌رغم هیپرسلولاریتی تعداد میتوز از ۱۰ عدد کمتر است و نکروز سلولی وجود ندارد.۱۴و۱۳

Kempson و Hendrickson یک گروه کوچک از تومورهای عضله صاف رحم (Smooth muscle tumors) را معرفی کردند که رفتار کلینیکی آن‌ها را نمی‌توان پیش‌بینی کرد این محققین از واژه Smooth muscle Tumors of Uncertain Malignant Potential (STUMP) برای آن‌ها استفاده کردند.۱۴

این تومورها شامل:

-تومورهای عضله صاف با حداقل آتی‌پیسم سلولی و تعداد میتوز کم ولیکن نمی‌توان هیستولوژی آن را مشخص کرد.

- تومور عضله صاف با آتی‌پی سلولی منتشر و شدید، میتوز کم و عدم قطعیت در مورد وجود یا عدم وجود کوآگولاتیو نکروزیس

- تومور عضله صاف با میزان متوسط تا شدید آتی‌پی سلول و ایندکس میتوز که نمی‌تـوان قطعا تعداد آن را مشخص کرد به دلیل آن که احتمالا تعدادی از سلول‌های در حال دژنراسیون شبیه به میتوز به نظر می‌رسد.

ایمونوهیستوشیمی Immunohistochemistry

لیومیوسارکوم معمولا مارکرهای عضله صاف را مثل h-caldesmon, desminT smooth- muscleactine، histone deactylase 8 را بیان می‌کند و بایستی بدانیم که نوع میگزوئید و اپی‌تلیوئید ممکن است برای این مارکرها مثبت نشود. همچنین لیومیوسارکوم CD10 و مارکرهای اپی‌تلیوئید مثل کراتین یا EMA را ممکن است بیان کند. لیومیوسارکوم‌ها ممکن است برای گیرنده‌های استروژن و پروژسترون هم مثبت شوند در مطالعات اخیر نشان داده شده که Ki67 نیز در سطح بالایی مثبت می‌شود.

فاکتورهای پروگنوستیک

لیومیوسارکوم رحم حتی اگر محدود به رحم باشد پیش‌آگهی بدی دارد در اکثر بیماران (۴۰%) اولین عود در ریه‌ها دیده می‌شود و در ۱۳% عود ابتدا در لگن اتفاق می‌افتد. سوروایوال ۵ ساله در بیماران در مرحله I، ۵۰% و در مرحله II، ۲۵% می‌باشد.

در مطالعات مختلف عوامل پیش‌آگهی شامل سن، سایز تومور، مرحله بیماری، حاشیه تومور، وجود یا عدم وجود نکروز،‌ تعداد میتوز، میزان آتی‌پیسم سلولی و تهاجم به عروق، بوده است ولیکن توافق کلی در این زمینه وجود ندارد. یک مطالعه نشان داد که سایز تومور مهمترین عامل پروگنوستیک می‌باشد. در بعضی مطالعات دیگر سایر تومور و تعداد میتوز در تعیین پیش‌آگهی بیماری مهم بوده‌اند.

اکثرا معتقدند سایر پارامترها، عوامل وابسته به سایز تومور هستند و لذا اندازه تومور در staging جدید FIGO به عنوان یک عامل مهم در تعیین مرحله بیماری و بالطبع پیش‌آگهی آن آمده است.

جراحی Surgical management

خوشبختانه اکثر موارد تومورهای علامت‌دار رحمی که جراحی می‌شوند نهایتا هم خوش‌خیم هستند و فقط5/0% نمونه‌های هیسترکتومی ممکن است جواب لیومیوسارکوم باشد. همانطور که قبلا نیز گفته شد روش قطعی برای افتراق این دو پدیده خوش‌خیم و بدخیم قبل از جراحی وجود ندارد. نمونه‌گیری از آندومتر فقط در مواردی که توده ساب‌موکوزال باشد ممکن است کمک‌کننده باشد، MRI و اندازه‌گیری لاکتات دهیدروژناز گرچه کمک کننده هستند ولیکن قطعی نیست. برای Staging لیومیوسارکوم سیستم مرحله‌بندی FIGO را باید به کار برد.15 تومور بایستی به طور کامل خارج شود. از روش میومکتومی در مواردی که بیمار حفظ باروری برایش مهم است و فرزند ندارد فقط هشت مورد گزارش شده است16 که وقتی به پاتولوژی این بیماران دقت می‌کنیم تعدادی از آن‌ها لیومیوم‌های غیرعادی بوده است و در حقیقت سارکوم نبوده است. هیسترکتومی درمان استاندارد برای این بیماران می‌باشد.

حفظ تخمدان‌ها

برای حفظ تخمدان‌ها در بیماران مبتلا به لیومیوسارکوم رحم هنـوز جـواب قاطعـی وجود ندارد بعضی از سارکوم‌های رحمی گیرنده هورمونی دارند و همچنین احتمال متاستاز میکروسکوپی در تخمدان وجود دارد لذا حفظ تخمدان‌ها مورد بحث است و یا قاطعیت نمی توان به آن پاسخ داد. در چندین مطالعه محققین وجود گیرنده‌های استروژنی را در لیومیوسارکوم گزارش داده‌اند.۱۸و۱۷ همچنین در یک گزارش موردی، قطع استروژن پس از اووفرکتومی منجر به از بین رفتن متاستازهای ریه در بیمار لیومیوسارکوم با گرید پایین شد.۱۹ بنابراین بر اساس این گزارشات این احتمال وجود دارد که با حفظ تخمدان‌ها، سلول‌های باقیمانده سارکوم ممکن است مجدداً رشد و منجر به عود بیمار می‌شوند. در چندین مطالعه نیز احتمال متاستاز مخفی در تخمدان‌ها بررسی شده است در دو گزارش محققین گزارش کرده‌اند که در تخمدان‌ها به‌ظاهر سالم در نمونه پاتولوژی نیز هیچ متاستازی مشاهده نشد.

اما در گزارش دیگری از Levirao و همکارانش در ۱۰۸ نمونه لیومیوسارکوم که تخمدان‌ها به طور ماکروسکپی سالم بودند در ۹/۱% از بیماران (۲ درصد) متاستاز در نمونه‌ میکروسکپی مشاهده شد.

بنابراین با در نظر گرفتن احتمال پایین درگیری تخمدان در تخمدان‌هایی که به ظاهر سالم هستند، حفظ تخمدان‌ها در زنان جوان امکان‌پذیر است.

Aaro و همکارانشان سوروایول ۵ ساله در ۹ مورد لیومیوم سارکوم رحم با حفظ تخمدان‌ها را ۷۸% گزارش دادند.

مطالعات بعدی هم این نظریه را تأیید کردند.۲۳و۲۲ به طوری که در یک گزارش از میوکلینیک در ۲۵ موردی که تخمدان‌ها حفظ شد نسبت به بیماران که تخمدان‌ها برداشته شده بود و از نظر stage، گرید و سن با هم مطابقت داشتند میزان عود و سوروایول تفاوتی نداشت.

با بررسی گزارش ۱۳۹۶ مورد لیومیوسارکوم محدود به رحم در ۳۴۱ بیمار کمتر از ۵۰ سال ۵- year disease free survival در بیمارانی که اووفورکتومی شده بودند با آنهایی که اووفرکتومی شده بودند تفاوتی مشاهده نشد.

لنفادنکتومی Lymph node evaluation

نقش لنفادنکتومی در لیومیوسارکوم رحم (LMS) مورد بحث است. در بررسی EER database در 348 مورد لیومیوسارکوم رحم 23 مورد (6/6%) غدد لنفاوی درگیر بود24 و سوروایول 5 ساله در آنهایی که غدد درگیر داشتند 26% نسبت به 64% در آنهایی که درگیری غدد نداشتند (001/0p