داروهای تحریک کننده تخمدان، خطرات و مشکلات

انتخاب روش مناسب جهت القای تخمک گذاری، مبنی بر کشف علت عدم تخمک گذاری و برآورد کارآیی، خطرات و مشکلات روش به کار رفته در رابطه با هر بیمار به صورت خاص می باشد. در این مبحث مروری بر رژیم های مختلف درمانی و کارآیی آنها خواهیم داشت. دسته بندی علل تخمک گذاری بر اساس طبقه بندی WHO بدین ترتیب می باشد.

گروه (I)
Hypothalamic amenorrhea
Hypogondotropic hypogonadal
anovulation
این گروه، ۵ تا ۱۰ درصد موارد را شامل می شود. در این افراد سطح سرمی FSH پایین یا طبیعی و سطح سرمی استرادیول پایین می باشد که ناشی از کاهش ترشح هورمونهای GnRH (هورمون آزاد کننده گونادوتروپین) و یا بی تفاوتی هیپوفیز در پاسخگویی به GnRH می باشد. افراد این دسته معمولاً آمنوره دارند.

گروه (II)
Normogonadotropic normoestrogenic
anovulation
گروه دوم، ۶۰ تا ۸۵ درصد موارد را شامل می شود. ممکن است ترشح گونادوتروپین ها و استروژنها در این زنان طبیعی باشد ولی ترشح FSH طی مرحله فولیکولی چرخه، زیر مقدار طبیعی آن باشد. زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک در این گروه قرار می گیرند. تعدادی از افراد این گروه تخمک گذاری طبیعی دارند به خصوص آنهایی که الیگومنوره دارند.

گروه (III)
Hypergonadotropic Hypoestrogenic
anovulation
گروه سوم، ۱۰ تا ۳۰ درصد موارد را شامل می شود. از علل اصلی آن نارسایی زودرس تخمدان (فقدان فولیکول های تخمدانی به خاطر یائسگی زودرس) و مقاومت تخمدانی (شکل فولیکولی) می باشد. اکثر این زنان آمنوره دارند و معمولاً به درمان پاسخ نمی دهند.

گروه (IV)
Hyperprolactinemic anovulation
این گروه، ۵ تا ۱۰ درصد موارد را شامل می شود. به علت هیپرپرولاکتینمی، گونادوتروپین ها و در نتیجه ترشح استروژن مهار می شود. این افراد ممکن است دارای چرخه های بدون تخمک گذاری منظم باشند اما اکثراً دارای الیگومنوره یا آمنوره هستند. غلظت سرمی گونادوتروپین های این گروه معمولاً طبیعی می باشد.

آنتی استروژنها
احتمالا با اشغال گیرنده های استروژنی هیپوتالاموس و هیپوفیز از ایجاد پس خور منفی به وسیله استرادیول جلوگیری می کنند. بنابراین، سطح سرمی FSH افزایش می یابد که منجر به تحریک رشد فولیکولی و تولید استرادیول فولیکولی می شود. هر چند مکانیسمهای دیگری نیز ممکن است دست اندرکار باشند.
۱ـ کلومیفن: مؤثرترین دارو در درمان گروه ۲ است. این دارو در بیماریهای کبدی و وجود کیست های تخمدانی منع مصرف دارد. مقدار مصرف آن در شروع mg/day ۵۰ طی ۵ روز متوالی می باشد.
در زنانی که دارای چرخه قاعدگی طبیعی هستند تجویز آن در هر زمان امکان پذیر است ولی اغلب در روز سوم تا پنجم قاعدگی طبیعی یا خونریزی های القا شده توسط پروژسترون تجویز می گردد. اگر تخمک گذاری صورت نگرفت مقدار مصرف آن در دوره بعدی (خون ریزی طبیعی یا القا شده توسط پروژسترون) افزایش می یابد. اگر تخمدان باز هم پاسخ نداد می توان افزایش دوز را تا مقدار mg/day ۱۰۰ طی ۵ روز متوالی در دوره بعدی ادامه داد. اگر تخمک گذاری صورت گرفت این دوز را می توان به مدت ۶ تا ۱۲ ماه یا تا بروز حاملگی ادامه داد.

مطالعات نشان داده که اکثر زنان در طول شش دوره درمان با دوزهای تا mg/day ۱۰۰ به کلومیفن پاسخ می دهند. دوزهای بیشتر از mg/day ۲۰۰ و رژیم های طولانی تر ممکن است در بعضی زنان مقاوم به درمان موفقیت آمیز باشد. زنان چاق با سندرم تخمدان پلی کیستیک ممکن است به خوبی به القا تخمک گذاری توسط کلومیفن پاسخ ندهند. این زنان به انسولین مقاوم هستند و هیپرانسولینمی مربوط ممکن است در هیپراندروژنیسم وابسته به سندرم تخمدان پلی کیستیک نقش داشته باشد.

طی مطالعه ای تحقیقاتی نقش متفورمین در القا تخمک گذاری در زنان چاق با سندرم تخمدان پلی کیستیک بررسی شده است. هرچند ظاهراً متفورمین به منظور القا تخمک گذاری در این زنان موثر واقع شده است ولی اثرات تراتوژنیسیته داروهای خوراکی پایین آورنده قند خون در گسترش روز افزون مصرف آنها وقفه انداخته است.۲ـ تاموکسیفن: تاموکسیفن نیز همانند کلومیفن یک آنتی استروژن است که قادر به القا تخمک گذاری می باشد. دوز معمول آن در شروع mg/day ۲۰ برای ۵ روز متوالی از روز سوم قاعدگی می باشد. تاموکسیفن کمتر از کلومیفن جهت القا تخمک گذاری استفاده می شود.

ارزیابی درمان با آنتی استروژنها
تقویمی که خون ریزی منظم در هر ۴ هفته را نشان می دهد، بیانگر چرخه هایی با تخمک گذاری است. همچنین افزایش دو مرحله ای دمای بدن می تواند شاهدی بر بروز تخمک گذاری باشد. همچنین انجام آزمایشاتی از قبیل سونوگرافی و ارزیابی سطح سرمی پروژسترون طی مرحله mid-luteal چرخه می تواند تعیین کننده باشد. هر چند سودمندی استفاده از روش تعیین LH در منزل سؤال برانگیز است ولی بعضی از زنان به تشخیص سریع تخمک گذاری اهمیت می دهند.

تقریباً در ۸۰ درصد از زنان گروه II طی سه دوره درمان با کلومیفن تخمک گذاری صورت می گیرد. بعد از شش ماه درمان، احتمال وقوع حاملگی در هر دوره بدون توجه به تخمک گذاری منظم کاهش می یابد. به علاوه، در موارد درمان با دوز بالای کلومیفن احتمال بروز حاملگی کمتر می باشد که شاید به این علت باشد که دوزهای بالای کلومیفن باعث آسیب به موکوس گردن رحم و آندومتر می شود. وقوع حاملگی دو قلو و سه قلو به ترتیب ۹ و ۳ درصد است. احتمال بروز نقص در تولد مشابه حاملگی طبیعی است، بروز حاملگی نابجا افزایش نمی یابد و خطر سندرم تحریک بیش از اندازه تخمدان کمتر از ۱ درصد می باشد.

گونادوتروپین ها
از سال ۱۹۶۱ که از ادرار زنان یائسه گونادوتروپین هایی با فعالیت بیولوژیک LH و FSH به نسبت ۱:۱ استخراج شد (hMG)، این داروها در القای تخمک گذاری نقش اساسی را ایفا نموده اند. طی خالص سازی های انجام شده FSH خالص و خیلی خالص از ادرار استخراج شد تا این که در سال ۱۹۹۶ FSH نو ترکیب انسانی با درصد خلوص بالای ۹۹ درصد تولید شد. موارد مصرف گونادوتروپین ها عبارتند از:

■ افراد گروه اا که به درمان با کلومیفن پاسخ نداده اند.
■ افراد گروه ا که ترشحات هیپوفیزی کمی دارند و یا به عنوان خط دوم درمان در زنانی که دارای آمنوره وابسته به هیپوتالاموس می باشند.
مقدار مصرف: هدف از القای تخمک گذاری با گونادوتروپین ها (همانند کلومیفن) تشکیل یک فولیکول غالب می باشد. در یک چرخه قاعدگی طبیعی این هدف با افزایش گذرای غلظت سرمی FSH در ابتدای دوره به وجود می آید (۲). سپس غلظت کاهش می یابد تا از رشد فولیکولهای دیگر جلوگیری شود.

جهت دستیابی به یک فولیکول رشد یافته توسط گونادوتروپین های اگزوژن نیاز به رژیم های درمانی خاص می باشد. این رژیم ها عبارتند از:
۱ـ Low dose step up protocol
۲ـ Low does step down protocol

در رژیم درمانی Low does step up ابتدا FSH با دوز lu/day ۷۵ ـ ۵/ ۳۷ به صورت زیر جلدی یا عضلانی تجویز می شود و پس از ارزیابی با سونوگرافی و تعیین سطح استرادیول سرم اگر پاسخ مستدلی دیده نشد، مقدار مصرفی FSH بعد از ۱۴ روز افزایش می یابد.
افزایش تدریجی ۵ /۳۷ واحد در فواصل هفتگی تا حداکثر lu /day ۲۲۵ ادامه می یابد تا اینکه فولیکول غالب تشکیل شود سپس با تجویز h CG تحریک تخمک گذاری انجام می گیرد.
در رژیم درمانی Low dose step down مدت کوتاهی بعد از خونریزی طبیعی یا القا شده توسط پروژسترون FSH با دوز lu /day ۱۵۰ تجویز می گردد و تا زمانی که اندازه فولیکول غالب به بیشتر از ۱۰ میلی متر برسد درمان ادامه می یابد، سپس دوز مصرفی به lu/day ۵/ ۱۱۲ کاهش یافته و سه روز بعد به lu/day ۷۵ رسانده می شود. در نهایت، با تجویز hCG تخمک گذاری القا می شود.

این پروتکل درمانی، تقلیدی از چرخه طبیعی می باشد. در مقایسه با رژیم step _ up از لحاظ کمتر بودن شیوع تحریک بیش از اندازه تخمدان و بیشتر بودن احتمال بروز رشد یک فولیکول ارجح می باشد، در نتیجه در این رژیم درمانی خطر حاملگی چند قلویی نیز کمتر است.

دوز کلی(r FSH (FSH نو ترکیب مورد نیاز کمتر از FSH خالص شده از ادرار می باشد ولی میزان بروز مشکلات درمانی در هر دو یکسان است. مطابق تحقیقی که انجام گرفته، کارآیی FSH خالص شده از ادرار و r FSH معادل یکدیگر می باشد (۳). FSH خالص شده از ادرار تا اندازه ای فعالیت LH نیز دارد در حالی که r FSH فاقد خاصیت LH می باشد.
تجربیات نشان داده که افراد گروه ا (دسته بندی WHO) که سطح سرمی LH در آ‎نها بسیار پایین می باشد (کمتر از IU/L ۵/۰) جهت تثبیت مقدار استرادیول فولیکولی نیازمند به hCG اگزوژن (یا LH نوترکیب) می باشند).

رژیم معمولی که برای درمان با گونادوتروپین ها به کار می رود به این صورت است که ۲، ۳ یا ۴ روز بعد از قاعدگی یا قاعدگی القا شده تجویز ۱ یا ۲ آمپول hMG (IU/day ۱۵۰ ـ ۷۵) شروع می شود و دوز مصرفی آن تا ۷ روز ثابت نگه داشته می شود. پس از آن، پاسخ دهی تخمدان با تعیین سطح سرمی استرادیول ارزیابی می شود. اگر پاسخی مشاهده نگردید افزایش مقدار h MG به اندازه ۱ یا ۲ آمپول در هر ۳ تا ۴ روز ادامه می یابد تا پاسخ مستدلی دیده شود. زمانی که حداکثر قطر فولیکول به mm ۱۸ـ ۱۶ رسید و سطح سرمی استرادیول به میزان pg/ml ۲۵۰ ـ ۱۵۰ در هر فولیکول رسیده مطابقت کرد، IU ۱۰۰۰۰ ـ ۵۰۰۰ از hCG به صورت عضلانی تجویز می شود، متعاقب آن همانطوری که انتظار می رود تا ۳۶ ساعت بعد از تخمک گذاری، صورت می گیرد.

با اندازه گیری قطر فولیکول ها با سونوگرافی می توان از چگونگی پاسخگویی تخمدان به گونادوتروپین های درمانی آگاه شد. اسکن ها معمولاً هر دو یا سه روز روی فولیکول های با اندازه متوسط انجام می گیرد. تجویز hCG (Iu ۱۰۰۰۰ به صورت عضلانی) در روزی که قطر فولیکول به بیشتر از ۱۸ میلی متر می رسد انجام می گیرد. اگر بیشتر از سه فولیکول بزرگتر از mm ۱۶ شده باشند تحریک باید متوقف شود و h CG تجویز نگردد و استفاده از کاندوم جهت جلوگیری از حاملگی چند قلویی و تحریک بیش از اندازه تخمدان الزامی می باشد. اندازه گیری استرادیول سرمی ممکن است مفید باشد، زیرا غلظت بالاتر از حد طبیعی (n g/dl ۴۰ ـ ۱۴) می تواند پیش درآمدی برای تحریک بیش از اندازه تخمدان باشد.

درمان ضربانی با GnRh: تجویز ضربانی GnRh با استفاده از پمپ انفوزیونی باعث تحریک تولید FSH و LH می شود، غلظت سرمی FSH و LH در حد طبیعی باقی می ماند و در نتیجه احتمال رشد چند فولیکول و تحریک بیش از اندازه تخمدان کمتر می شود. تجویز ضربانی GnRh در زنان گروه ا با ساختار هیپوفیزی سالم صورت می گیرد. تجویز داخل وریدی نسبت به تجویز زیر جلدی آن ارجح می باشد.

جهت تقلید حالت طبیعی مقدار ۵/۲ تا ۱۰ میکروگرم GnRh در فواصل زمانی ۶۰ تا ۹۰ دقیقه تزریق می گردد. جهت جلوگیری از حاملگی چند قلو ابتدا باید از دوز پایین شروع کرده و به تدریج مقدار مصرفی را افزایش داد تا به حداقل دوز لازم جهت القای تخمک گذاری رسید، تجویز ضربانی GnRh ممکن است بعد از تخمک گذاری قطع شود و جسم زرد با hCG حمایت شود. خون ریزی که به شکل منظم هر چهار هفته رخ می دهد دلیل بر چرخه هایی با تخمک گذاری است. معمولاً اولتراسونوگرافی و اندازه گیری پروژسترون سرم برای پایش درمان لازم نمی باشد. میزان تخمک گذاری ۹۰ درصد و حاملگی ۸۰ درصد با این روش گزارش شده است.

آگونیست های دوپامین
آگونیست های دوپامین باعث مهار سنتز پرولاکتین و آزاد سازی آن از هیپوفیز می شوند و جایگزینی برای دوپامین درون زا و آزاد شده از نورون های اینفندیبولار هیپوتالاموس به گردش خون باب می باشند. بروموکریپتین اولین آگونیست دوپامین به صورت گسترده جهت درمان هیپرپرولاکتینمی و عدم تخمک گذاری ناشی از آن استفاده می شود. اخیراً داروی کابرگولین از این دسته در دسترس قرار گرفته که به صورت اختصاصی تر به رسپتورهای D۲ متصل می شود. مقدار مصرف بروموکریپتین در شرو ع mg ۲۵/۱ هنگام خواب می باشد و طی ۳ تا ۵ روز قابل افزایش به حداکثر mg/day ۱۰ می باشد. مقدار مصرف کاربرگولین در شروع به مقدار mg ۵/۰ در هفته می باشد. بسته به نوع پاسخ، دوز مصرفی به mg ۱ در هر هفته یا ۲ بار در هفته قابل افزایش می باشد.
درمان در شروع حاملگی معمولاً قطع می گردد مگر در مواردی که ماکروپرولاکتینوما وجود داشته باشد که در این صورت طی حاملگی ادامه می یابد.
در پایان مروری گذرا بر القای تخمک گذاری در بیماران داوطلب برای IVF و رژیم درمانی آنها خواهد شد.

IVF Protocol
برای کنترل هرچه بیشتر چرخه تخمک گذاری یک آگونیست GnRh (مثل ۱ mg/day لوپرولایداستات به صورت S.C. ) به مدت دو هفته تجویز می گردد تا تولید گونادوتروپین های درون زا مهار شود.

در افرادی که دارای چرخه های بدون تخمک گذاری هستند و یا غلظت سرمی پروژسترون در آنها کمتر از nanomoI/L (۳ng/ml) ۵/۹ می باشد، تجویز نوراتیندرون (۵ میلی گرم به صورت خوراکی به مدت ۱۰ روز) از سه روز قبل از شروع تجویز GnRh انجام می گیرد.
تجویز عضلانی h MG به مقدار IU/day ۳۰۰ ـ ۲۲۵ باعث تحریک رشد فولیکولی می شود و تجویز هم زمان آگونیست GnRh با حداقل مقدار، باعث پیش گیری از ترشح ناگهانی LH می شود.
مقدار تجویز hMG مطابق رشد فولیکولها (با بررسی سونوگرافی) و سطح سرمی استرادیول تنظیم می گردد. FSH نوترکیبی مؤثرتر از hMG می باشد و به زودی به عنوان فرآورده انتخابی خواهد شد (۵،۴).
هنگامی که فولیکولهای تخمدانی به بلوغ کامل رسیدند، تجویز hCG باعث تحریک تخمک گذاری می گردد. اندازه فولیکول (mm ۱۸) و غلظت سرمی استرادیول (pg/ml ۲۰۰) دو عامل تعیین کننده برای زمان بلوغ فولیکولها می باشد.